PLX5622抑制劑的作用機(jī)制及在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用

PLX5622 作為一種高選擇性的集落刺激因子1受體（CSF1R）抑制劑，在科研領(lǐng)域尤其是涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的研究中備受關(guān)注。PLX5622（AbMole，M9512）能夠通過(guò)阻斷 CSF1R 信號(hào)傳導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的小膠質(zhì)細(xì)胞的特異性耗竭。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

一、PLX5622的作用機(jī)制
小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的固有免疫細(xì)胞，在大腦穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)發(fā)育、免疫防御以及神經(jīng)退行性疾病進(jìn)程等諸多方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。CSF1R 屬于受體酪氨酸激酶家族，在小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育、存活和功能調(diào)控中扮演著核心角色。在正常生理狀態(tài)下，CSF1R與其配體集落刺激因子 1（CSF1）或白細(xì)胞介素 34（IL-34）結(jié)合后，受體發(fā)生二聚化并自磷酸化，進(jìn)而激活下游一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如 PI3K/AKT、RAS/RAF/MEK/ERK 等^[1]。這些信號(hào)與小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglia）的增殖高度相關(guān)^[1]。 PLX5622（AbMole，M9512）可與CSF1R的Gly-795及其附近的位點(diǎn)結(jié)合。一旦PLX5622占據(jù)該位點(diǎn)，CSF1R便無(wú)法完成結(jié)構(gòu)變化。這一抑制作用導(dǎo)致 CSF1R 無(wú)法對(duì)下游底物進(jìn)行磷酸化修飾，使得相關(guān)信號(hào)通路的傳導(dǎo)被有效阻斷，最終影響小膠質(zhì)細(xì)胞的存活和功能。研究表明，PLX5622 對(duì)CSF1R的抑制作用具有高度的選擇性和高效性，其半抑制濃度（IC₅₀）約為0.0016 μM^[2]，且對(duì)CSF1R的選擇性比對(duì)KIT和FLT3等CSF1R同源激酶高20倍以上^{[2, 3]}。此外，PLX5622還具有血腦屏障透過(guò)性，使其非常適用于耗竭各種動(dòng)物模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞，探究小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)免疫、退行性神經(jīng)病變中的作用^[2]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
二、PLX5622的科研應(yīng)用
1. PLX5622用于小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭
小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫中扮演著重要角色，它們參與大腦的先天性和獲得性免疫反應(yīng)，并清除病原體、細(xì)胞碎片和凋亡細(xì)胞，維持大腦的穩(wěn)態(tài)。小膠質(zhì)細(xì)胞具有多種表型，包括促炎的M1型和抗炎的M2型，其在哺乳動(dòng)物的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中扮演重要角色，例如阿爾茲海默癥、帕金森等。PLX5622（AbMole，M9512）可在細(xì)胞、類(lèi)器官和動(dòng)物層面的實(shí)驗(yàn)中抑制CSF1R，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭。例如PLX5622可用于處理大鼠器官型腦切片與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 共培養(yǎng)物(OBSC)，發(fā)現(xiàn)PLX5622的加入可促進(jìn)GBM腫瘤球的增長(zhǎng)，其背后的機(jī)制是PLX5622耗竭了小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglia）的增殖，減少了后者對(duì)GBM腫瘤細(xì)胞的吞噬^[4]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，可以混入動(dòng)物飼料的方式，使小鼠獲取PLX5622。例如按照1200 mg/kg （PLX5622/AIN76A大鼠小鼠標(biāo)準(zhǔn)化飼料）的比例，喂養(yǎng)C57 BL/6J小鼠，在一周后，PLX5622可以顯著減少小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，耗竭效率可達(dá)95%以上。并且這種耗竭狀態(tài)可以持續(xù)數(shù)月^[5]。 2. PLX5622用于神經(jīng)退行性疾病模型的研究
PLX5622（AbMole，M9512）在動(dòng)物退行性神經(jīng)疾病模型的研究中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。以Alzheimer’s Disease（AD）為例，AD伴隨著β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積、tau蛋白過(guò)度磷酸化，以及神經(jīng)元丟失等多種復(fù)雜變化。小膠質(zhì)細(xì)胞在AD形成的過(guò)程中具有雙重作用，它負(fù)責(zé)清理β-淀粉樣蛋白，但持續(xù)的炎癥刺激會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活，分泌大量促炎細(xì)胞因子，加重神經(jīng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)疾病進(jìn)展。在5xFAD（家族性阿爾茨海默病模型，俗稱5轉(zhuǎn)）小鼠中，從1.5月齡開(kāi)始持續(xù)喂養(yǎng)含有PLX5622的飼料（1200 mg/kg），在喂養(yǎng)2.5月后，結(jié)果顯示小膠質(zhì)細(xì)胞幾乎完全被耗竭（97%至100%），且這種耗竭效果可持續(xù)24周。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，PLX5622處理后，5xFAD小鼠的Aβ沉積顯著減少^[6]。

3. PLX5622用于腦損傷與脊髓損傷模型的研究
在動(dòng)物發(fā)生腦損傷和脊髓損傷后，會(huì)引發(fā)一系列復(fù)雜的病理生理反應(yīng)，其中神經(jīng)炎癥是導(dǎo)致繼發(fā)性損傷的重要因素之一，而小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中處于核心地位。在創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）模型中，受損后的小膠質(zhì)細(xì)胞迅速被激活，釋放大量促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和 TNF-α 等，這些細(xì)胞因子會(huì)進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和神經(jīng)功能障礙。使用PLX5622 耗竭TBI模型小鼠（成年雄性C57Bl/6J小鼠）中的小膠質(zhì)細(xì)胞后，小鼠腦組織表現(xiàn)出更少的炎癥反應(yīng)，同時(shí)行為學(xué)測(cè)試要顯著優(yōu)于對(duì)照組^[7]。在另一項(xiàng)以PLX5622作為CSF1R抑制劑的研究中，使用成年C57BL/6J小鼠進(jìn)行脊髓壓迫損傷（T10水平）以構(gòu)建Spinal cord injury (SCI) 模型，在損傷前14天開(kāi)始喂食含有1200mg/kg PLX562的飼料，并持續(xù)到損傷后的第28天，研究發(fā)現(xiàn)PLX5622處理后，脊髓中小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著減少，這有助于減少前期恢復(fù)過(guò)程的炎癥反應(yīng)^[8]。
AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。


參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] D. Guenoun, N. Blaise, A. Sellam, et al., Microglial Depletion, a New Tool in Neuroinflammatory Disorders: Comparison of Pharmacological Inhibitors of the CSF-1R, Glia 73(4) (2025) 686-700.
[2] E. Spangenberg, P. L. Severson, L. A. Hohsfield, et al., Sustained microglial depletion with CSF1R inhibitor impairs parenchymal plaque development in an Alzheimer's disease model, Nat Commun 10(1) (2019) 3758.
[3] X. Yang, L. Zhao, M. M. Campos, et al., CSF1R blockade induces macrophage ablation and results in mouse choroidal vascular atrophy and RPE disorganization, eLife 9 (2020).
[4] J. Falter, A. Lohmeier, P. Eberl, et al., CXCR2-Blocking Has Context-Sensitive Effects on Rat Glioblastoma Cell Line Outgrowth (S635) in an Organotypic Rat Brain Slice Culture Depending on Microglia-Depletion (PLX5622) and Dexamethasone Treatment, International journal of molecular sciences 24(23) (2023).
[5] F. Zeng, Y. Li, X. Li, et al., Microglia overexpressing brain-derived neurotrophic factor promote vascular repair and functional recovery in mice after spinal cord injury, Neural regeneration research 21(1) (2026) 365-376.
[6] C. Romero-Molina, V. Navarro, S. Jimenez, et al., Should We Open Fire on Microglia? Depletion Models as Tools to Elucidate Microglial Role in Health and Alzheimer's Disease, International journal of molecular sciences 22(18) (2021).
[7] Rebecca J. Henry, David J. Loane, Targeting chronic and evolving neuroinflammation following traumatic brain injury to improve long-term outcomes: insights from microglial-depletion models, 16(5) (2021) 976-977.
[8] Fanzhuo Zeng, Yuxin Li, Xiaoyu Li, et al., Microglia overexpressing brain-derived neurotrophic factor promote vascular repair and functional recovery in mice after spinal cord injury, 21(1) (2026) 365-376.