藥效動(dòng)力學(xué)（PD）的作用機(jī)制及主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式

文章來源公眾號：生物藥筆記             作者：麋鹿先生

"Pharmaco-" 這個(gè)詞來源于希臘語的 "pharmakon" —— 意思是藥物，"-dynamics" 是指與力的變化相關(guān)。所以藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics，PD），就是研究藥物引起作用強(qiáng)度變化的科學(xué)。它很關(guān)心藥物效應(yīng)什么時(shí)候開始、強(qiáng)度有多大、能持續(xù)多久這些問題，當(dāng)然也關(guān)心這些效應(yīng)的大小跟藥物在它作用點(diǎn)，作用部位那里的濃度的關(guān)系。

這里需要提一句，雖然有些書或者論文會(huì)區(qū)別使用藥物效應(yīng)“effect”和藥物反應(yīng)“response”，但這個(gè)區(qū)分方法目前還沒有普遍統(tǒng)一。通常情況下“效應(yīng)”即“反應(yīng)”。​

​一、藥物與受體的相互作用​
​1.1 作用原理
​通常，藥物反應(yīng)最開始的一步，是藥物分子和組織中一個(gè)大分子上的特定結(jié)合點(diǎn)之間發(fā)生了作用。這個(gè)大分子，就是所謂的受體（receptor）。藥物和受體相結(jié)合的時(shí)候，它會(huì)導(dǎo)致受體自身構(gòu)象變化，這個(gè)構(gòu)象變化會(huì)發(fā)出一個(gè)刺激信號，這個(gè)信號再啟動(dòng)一些生物化學(xué)或者生理學(xué)上的反應(yīng)最終表現(xiàn)出來（見下圖）。

藥物-受體相互作用示意圖[1]​

​必須了解一點(diǎn)，絕大多數(shù)的受體超過95%其實(shí)是蛋白質(zhì)構(gòu)成的。但確實(shí)存在某些例外情況，比如用來做癌癥化療的一些藥物，烷化劑，它們的受體就是DNA。藥物跟受體之間的結(jié)合是靠化學(xué)鍵的，而這種結(jié)合在大部分情況下是可逆的，這個(gè)過程符合質(zhì)量作用（mass action）定律的理論（見上圖）。所以在作用位點(diǎn)，藥物結(jié)合上受體之后，結(jié)合的藥物跟游離的藥物之間就形成一種動(dòng)態(tài)的平衡。當(dāng)游離的藥物最后被身體清除掉，離開了作用位點(diǎn)之后，結(jié)合的藥物就會(huì)從受體上解離下來，這個(gè)時(shí)候藥物引起的效應(yīng)就會(huì)逐漸消失。

​1.2 另一種作用
​然而有少數(shù)藥物情況不同，它們會(huì)和受體形成那種基本斷不開的化學(xué)鍵結(jié)合 —— 也就是不可逆的共價(jià)鍵。比如大家都知道的阿司匹林（aspirin），它阻止血小板聚集是靠在血小板里抑制了血栓素生成。它的作用機(jī)理是跟環(huán)氧化酶發(fā)生共價(jià)結(jié)合 —— 這酶是合成血栓素的關(guān)鍵角色 —— 這種結(jié)合占據(jù)了酶的關(guān)鍵的催化區(qū)域，導(dǎo)致催化活性消失。結(jié)果就是，哪怕阿司匹林本身都從作用點(diǎn)清干凈了，吃過一次藥，那么阻止血小板的效果還是會(huì)維持著，一直到身體自己重新合成出足夠的新的環(huán)氧化酶分子出來、恢復(fù)了血栓素的生產(chǎn)才會(huì)消失。

阿司匹林的作用示意圖[2]​

​1.3 藥物效應(yīng)關(guān)鍵
藥物能不能有效作用于受體，它的活性大小，程度取決于藥物本身和受體在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的各種特征。所以，藥物分子結(jié)構(gòu)上哪怕只是一點(diǎn)非常微小的改變，也很可能讓它活性大大降低，甚至完全沒了活性。比如有些藥物分子像手一樣分成不同的空間構(gòu)型我們叫異構(gòu)體，像是R型和S型的，它們的受體能精準(zhǔn)地分辨出這些不同。通常，其中一種構(gòu)型比另一種有顯著更強(qiáng)的活性。華法林就是典型例子：它的 S 型異構(gòu)體具有的抗凝活性大約是 R 型的 2 到 5 倍那么強(qiáng)。

我們得認(rèn)識到受體并不是專為外源藥物存在的，所有身體里天然存在的有生物活性的物質(zhì)，那些我們稱為內(nèi)源性物質(zhì)（endogenous compounds）或天然配體（natural ligands）的物質(zhì)，像神經(jīng)遞質(zhì)和激素，它們也都是作用的受體。這些天然配體和受體的相互作用，本來就是調(diào)控身體各種生理生化過程的基本方式。大多數(shù)時(shí)候藥物只是利用這一點(diǎn)，通過作用在對應(yīng)的受體上來扮演角色，它或者是模仿內(nèi)源性配體的功能（激動(dòng)劑，Agonist），或者就是阻擋、干擾內(nèi)源性配體的功能（拮抗劑，Antagonist）。比如：

天然的神經(jīng)遞質(zhì)腎上腺素是通過激動(dòng)支氣管平滑肌上的β₂腎上腺素受體來擴(kuò)張支氣管的；藥物沙丁胺醇也是通過激動(dòng)同一個(gè)受體來達(dá)到擴(kuò)張支氣管的效果。

神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿需要結(jié)合到突觸后膜上的煙堿型受體來傳遞神經(jīng)信號；像尼古丁就能模仿乙酰膽堿結(jié)合并激活這個(gè)同樣的受體，引發(fā)動(dòng)作電位。

但需要特別注意一點(diǎn)，并非所有藥物都必須通過受體來起效。有些藥物，它們的作用機(jī)制核心在于改變機(jī)體的物理或化學(xué)環(huán)境。經(jīng)典的抗酸藥像碳酸鈣就是，它通過中和反應(yīng)或者說緩沖作用來降低胃里的酸度；滲透性瀉藥聚乙二醇，則利用分子量大帶來的高滲透壓，阻止大腸吸收腸腔里的水分，這樣就產(chǎn)生了導(dǎo)瀉效果。

二、受體結(jié)合后的效應(yīng)
藥物最終的目的是要引起細(xì)胞內(nèi)的相應(yīng)效應(yīng)。但問題是，細(xì)胞膜那層親脂的結(jié)構(gòu)，對于大多數(shù)藥物還有不少內(nèi)源信號分子來說都是個(gè)物理阻礙。這就導(dǎo)致絕大多數(shù)受體其實(shí)是鑲嵌在細(xì)胞膜上工作的。藥物結(jié)合上膜受體后產(chǎn)生的那個(gè)最初的刺激信號，必須要傳送到細(xì)胞內(nèi)部才能最終引發(fā)效應(yīng)。傳輸初始刺激這個(gè)過程，被稱作“偶聯(lián)”或者更常用的“信號轉(zhuǎn)導(dǎo)”，通常涉及一系列按順序發(fā)生的反應(yīng)步驟級聯(lián)反應(yīng)，在這個(gè)級聯(lián)里面原始信號有可能被放大不少，也有可能會(huì)被弱化一些。

藥物受體相互作用如何引起細(xì)胞內(nèi)事件的圖示[1]

幾種主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式簡述如下：

• 直接操控離子通道開閉：藥物結(jié)合受體后能直接讓跨膜離子通道打開或者關(guān)起來，通過改變細(xì)胞里面特定離子濃度，像鈉鉀鈣這些離子，就直接傳遞了信號。如乙酰膽堿結(jié)合煙堿受體打開鈉通道，讓鈉離子進(jìn)去觸發(fā)動(dòng)作電位。
• 通過G蛋白介導(dǎo)信號：這是最常見的一種方式了。膜上藥物-受體結(jié)合之后會(huì)觸發(fā)結(jié)合在膜里面的胞質(zhì)側(cè)，觸發(fā)G蛋白活化。被激活的G蛋白接著就啟動(dòng)一系列的下游事件，最終才引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)。被激活的G蛋白可以干好幾樣事：它能激活或者抑制某些酶的活性，或者直接去開關(guān)離子通道。它通常是通過改變一些重要第二信使物質(zhì)的濃度來實(shí)現(xiàn)目的—— 關(guān)鍵的第二信使包括有環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、鈣離子（Ca²⁺）還有像磷酸肌醇的衍生物比如三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）這些。這些第二信使接下來再去激活比如蛋白激酶這些下游響應(yīng)，通過更復(fù)雜的步驟把反應(yīng)繼續(xù)傳下去。去甲腎上腺素就是這種方式。
• 激活受體相關(guān)的酶活性：藥物結(jié)合受體還能觸發(fā)受體自身關(guān)聯(lián)的酶的活性，比如一些具有酪氨酸激酶功能的結(jié)構(gòu)域。被激活的激酶會(huì)把關(guān)鍵的大分子物質(zhì)通過磷酸化修飾來傳遞信號，被磷酸化的目標(biāo)往往是受體自身分子的一部分或者跟受體綁定的其他重要蛋白。像胰島素和多種肽類的生長因子主要就是用這種激酶關(guān)聯(lián)的方式把信號傳下去的。

還得指出的就是，有些藥物靠它們強(qiáng)的脂溶性能直接穿過細(xì)胞膜進(jìn)去。還有一些就需要依賴于特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白我們叫攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體，把它們運(yùn)輸進(jìn)細(xì)胞里面。一旦藥物進(jìn)入細(xì)胞里面，它們就能直接跟細(xì)胞內(nèi)的受體發(fā)生相互作用。典型的例子是類固醇類的激素，比如糖皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素。當(dāng)然，像降低膽固醇的他汀類也就是HMG-CoA還原酶抑制劑，還有治療糖尿病的二甲雙胍，它們主要在肝細(xì)胞內(nèi)部起作用。這倆藥都需要靠著各自的攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白幫忙把它們運(yùn)送到細(xì)胞里面作用點(diǎn)去才行。

三、激動(dòng)劑、拮抗劑與濃度-效應(yīng)關(guān)系
3.1 激動(dòng)劑與濃度-效應(yīng)的關(guān)系
​那些能模仿內(nèi)源性配體去結(jié)合受體并成功將其激活的藥物，我們歸類為激動(dòng)劑。下圖（a）很清楚地展示了在受體位點(diǎn)這里，激動(dòng)劑濃度和藥物效應(yīng)強(qiáng)度之間那個(gè)典型的關(guān)系曲線：藥物濃度增加的時(shí)候，效應(yīng)強(qiáng)度也跟著提升。

• 在藥物濃度比較低的那個(gè)區(qū)間，效應(yīng)強(qiáng)度和濃度基本是直線上升的關(guān)系，就是成正比。
• 隨著濃度繼續(xù)升高，再增加同樣多的濃度所獲得的效應(yīng)增長量會(huì)逐漸變小。
• 濃度達(dá)到足夠高、非常高之后，效應(yīng)強(qiáng)度就來到一個(gè)平臺(tái)期，這時(shí)候再加濃度，效應(yīng)強(qiáng)度也基本上不動(dòng)了。

藥物濃度的響應(yīng)曲線[1]​

​這種最終會(huì)飽和的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)根本上是因?yàn)樾��?yīng)產(chǎn)生過程存在最大的容量限制 —— 最典型的限制因素就是這個(gè)組織里總的受體數(shù)量是有限的。在濃度比較低的時(shí)候，空著的游離受體很多，增加一點(diǎn)濃度就能多結(jié)合一些受體從而按比例地多產(chǎn)生一點(diǎn)效應(yīng)。隨著濃度不斷上去，受體被占據(jù)的比例越來越大，可結(jié)合的空閑受體就越來越少，于是相同的濃度增量所能引起的效應(yīng)增量也就越來越小，曲線就開始慢慢變平緩了。等到所有受體都被藥物分子給飽和占據(jù)了的時(shí)候，這個(gè)系統(tǒng)能達(dá)到的最大效應(yīng)Emax就出現(xiàn)了。為了在同一個(gè)圖上能夠展示更寬濃度范圍的反應(yīng)情況，特別是低濃度區(qū)，人們通常把橫坐標(biāo)換成對數(shù)坐標(biāo)——也就是半對數(shù)坐標(biāo)圖 —— 這樣畫出來的關(guān)系曲線就變成一條典型的S型曲線，見上圖（b）。有時(shí)候我們會(huì)觀察到，有些激動(dòng)劑它并不需要占據(jù)全部受體就能把這個(gè)系統(tǒng)本可以達(dá)到的最大反應(yīng)Emax給激發(fā)出來。這說明該系統(tǒng)存在我們說的“備用受體”現(xiàn)象。怎么證明呢？可以做個(gè)實(shí)驗(yàn)，想辦法破壞一部分受體，或者把它們不可逆地封閉掉。如果做完這個(gè)操作后，給激動(dòng)劑藥發(fā)現(xiàn)它還能產(chǎn)生跟原來一樣的那個(gè)最大的Emax反應(yīng)，那就能驗(yàn)證備用受體的存在了。藥物分子和受體一旦結(jié)合上，這個(gè)結(jié)合事件能夠被轉(zhuǎn)換成有效的原始刺激信號的效率高低，主要依賴于兩方面：

• 作用位點(diǎn)那里的受體數(shù)量或者說密度，另外就是這個(gè)藥物的內(nèi)在效能（intrinsic efficacy）—— 內(nèi)在效能意思就是每一個(gè)被藥物占據(jù)的受體單位平均能產(chǎn)生多大強(qiáng)度的刺激信號。
• 另一方面，在某個(gè)特定的藥物濃度下能夠達(dá)到什么樣的刺激強(qiáng)度，也還要看這個(gè)藥物對受體的吸引力大小 —— 也就是所謂的親和力（Affinity）。親和力高的藥物，在濃度比較低的時(shí)候就能達(dá)到可觀的結(jié)合比例從而引發(fā)反應(yīng)。藥物的親和力呢，就是決定一個(gè)藥物效價(jià)強(qiáng)度的關(guān)鍵因素之一。

3.2 拮抗劑與濃度-效應(yīng)的關(guān)系
​拮抗劑是另外一類藥物，它們也能結(jié)合受體，問題是它們結(jié)合了卻不會(huì)激活受體，基本不會(huì)引發(fā)有效的刺激信號。它們主要靠占據(jù)著那個(gè)結(jié)合位點(diǎn)不放，把激動(dòng)劑想結(jié)合過來的路給堵死了，這樣激動(dòng)劑不能起到作用，如下圖。

拮抗劑作用的示意圖[1]

拮抗劑對激動(dòng)劑的影響最直接的表現(xiàn)就是，它把激動(dòng)劑那個(gè)濃度-效應(yīng)曲線往右平移了—— 意思是現(xiàn)在需要更高的激動(dòng)劑濃度才能產(chǎn)生原來某個(gè)程度的效應(yīng)（如下圖）。如果用的拮抗劑量很大濃度很高，高到它幾乎把受體都占滿了，那么就算給高濃度的激動(dòng)劑也可能不會(huì)再產(chǎn)生效應(yīng)。

激動(dòng)劑在無拮抗劑和存在拮抗劑濃度增加情況下的響應(yīng)曲線與對數(shù)濃度的關(guān)系[1]

3.3 部分激動(dòng)劑與濃度-效應(yīng)的關(guān)系
​另外還有一類有點(diǎn)特殊的藥，叫做部分激動(dòng)劑（partial agonists）。它們能結(jié)合并且一定程度上激活受體，能產(chǎn)生部分效應(yīng)，但這個(gè)激活能力不強(qiáng)。即使?jié)舛群芨咭呀?jīng)把所有的受體都占據(jù)了，這部分激動(dòng)劑所能達(dá)到的最大效應(yīng)Emax也要低于完全激動(dòng)劑所能達(dá)到的水平，如下圖。

完全激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑的響應(yīng)曲線與對數(shù)濃度的關(guān)系[1]

有意思的是部分激動(dòng)劑它還有種對抗完全激動(dòng)劑的能力 —— 就是當(dāng)部分激動(dòng)劑濃度比較高、在系統(tǒng)中占據(jù)相當(dāng)部分受體的時(shí)候，它能把完全激動(dòng)劑所能表現(xiàn)出來的最大效果給限制住、將其限制在它部分激動(dòng)劑自己能達(dá)到的那個(gè)較低的Emax水平上。在臨床實(shí)踐中就有利用這個(gè)特性的例子。像有些β受體阻滯劑比如吲哚洛爾其實(shí)也是部分激動(dòng)劑，還有像μ阿片受體部分激動(dòng)劑丁丙諾啡，它們可以用作整個(gè)系統(tǒng)活動(dòng)的一個(gè)緩沖器或者說是調(diào)節(jié)器。丁丙諾啡相對嗎啡的一個(gè)重要的安全優(yōu)勢，就是因?yàn)樗鼘�呼吸抑制這個(gè)危險(xiǎn)作用有更低的一個(gè)效應(yīng)上限，也就是它最大的呼吸抑制比嗎啡輕多了，這被認(rèn)為是一個(gè)更安全的選擇。