異體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品目前取得的進(jìn)展、未來應(yīng)用潛力及需克服的障礙

文章來源于公眾號(hào)：Of Studies       作者：Of Studies

目前獲批用于臨床的CAR T細(xì)胞產(chǎn)品均為自體產(chǎn)品，然而在很多患者中獲取足夠數(shù)量的自體T細(xì)胞可能較為困難，且這些T細(xì)胞可能存在功能障礙，最終可能降低其療效。此外，自體產(chǎn)品的生產(chǎn)需要數(shù)周時(shí)間，且每個(gè)產(chǎn)品僅能用于一名患者。相比之下，異體CAR T細(xì)胞可以利用單一健康供體的T細(xì)胞為多名患者生產(chǎn)，能夠針對(duì)安全性和有效性進(jìn)行優(yōu)化，可即時(shí)用于治療，因此也可能更具成本效益。

盡管存在這些潛在優(yōu)勢，但由于需要應(yīng)對(duì)諸如避免移植物抗宿主病和宿主介導(dǎo)的移植物排斥等挑戰(zhàn)，異體CAR T細(xì)胞的發(fā)展落后于自體產(chǎn)品。

通過一篇綜述了解異體CAR細(xì)胞產(chǎn)品在未來幾年內(nèi)的潛力、迄今為止取得的進(jìn)展以及克服剩余障礙的策略。

主要內(nèi)容
1、各種現(xiàn)貨型CAR細(xì)胞產(chǎn)品所需的基因編輯策略



a. 避免GVHD：通過敲除T細(xì)胞受體（TCR）的基因（如TRAC、TRBC1和/或TRBC2），可以減少供體T細(xì)胞對(duì)宿主細(xì)胞的攻擊，從而降低GVHD的風(fēng)險(xiǎn)。
b. 避免宿主介導(dǎo)的移植物排斥：MHC I和MHC II分子的敲除：通過敲除編碼MHC I（如B2M）和MHC II（如CIITA）的基因，可以減少宿主免疫系統(tǒng)對(duì)供體CAR T細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。

3、已采用的不同基因編輯技術(shù)被用于制造多重編輯的嵌合抗原受體 T 細(xì)胞產(chǎn)品。

4、目前正在招募或近期已完成的評(píng)估同種異體 CAR-T 細(xì)胞的臨床試驗(yàn)

5、基于嵌合抗原受體的細(xì)胞療法的細(xì)胞類型及其在異基因應(yīng)用方面的潛力

• 供者T細(xì)胞
• γδT細(xì)胞
• NK細(xì)胞
• 巨噬細(xì)胞
• iNKT細(xì)胞
• iPS來源細(xì)胞

6、有關(guān)通用異基因嵌合抗原受體細(xì)胞產(chǎn)品的已發(fā)表臨床試驗(yàn)

優(yōu)勢

• 產(chǎn)品供應(yīng)增加
• 降低或消除生產(chǎn)失敗風(fēng)險(xiǎn)
• 適用人群更廣泛
• 可實(shí)現(xiàn)即時(shí)“off the shelf”
• 優(yōu)化和選擇特定細(xì)胞類型
• 可擴(kuò)展性增強(qiáng)

劣勢

• 移植物抗宿主病的潛在風(fēng)險(xiǎn)
• 自身免疫風(fēng)險(xiǎn)可能增加
• 進(jìn)一步編輯可能增加突變或脫靶毒性的風(fēng)險(xiǎn)
• 異體產(chǎn)品在體內(nèi)的持久性可能降低
• 因T細(xì)胞缺乏（針對(duì)T細(xì)胞惡性腫瘤的CAR細(xì)胞產(chǎn)品）和/或血液學(xué)恢復(fù)（移植物抗骨髓效應(yīng)）而更可能需要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植