文獻(xiàn)速遞：頂刊CNS神經(jīng)領(lǐng)域研究新進(jìn)展8月（上）

文獻(xiàn)速遞
小編匯總了2025年8月上旬在Nature、Science、Cell 三大國(guó)際頂刊上發(fā)表的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究論文，歡迎閱覽！

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• 神經(jīng)元中的膜骨架通過(guò)鈣信號(hào)傳導(dǎo)持續(xù)重塑
• 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體靶向抗淀粉樣蛋白抗體可增強(qiáng)腦部遞送并減輕ARIA
• 神經(jīng)降壓素受體1的偏向性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可緩解急慢性疼痛
• 神經(jīng)元生長(zhǎng)環(huán)路中的重復(fù)元件RNA整合機(jī)制
• 稀疏強(qiáng)連接制約神經(jīng)元功能的連接組學(xué)預(yù)測(cè)
• 獼猴腦細(xì)胞類型特異性增強(qiáng)子的鑒定與應(yīng)用
• 哺乳動(dòng)物行為狀態(tài)下多神經(jīng)元類別的高頻電壓動(dòng)態(tài)成像
• 即時(shí)語(yǔ)音合成神經(jīng)假體
• 空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示人類大腦皮層層級(jí)與功能區(qū)的分子特征
• 星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生依賴自我識(shí)別機(jī)制
• 癌癥轉(zhuǎn)移過(guò)程中神經(jīng)向癌細(xì)胞的線粒體轉(zhuǎn)移

1、神經(jīng)元中的膜骨架通過(guò)鈣信號(hào)傳導(dǎo)持續(xù)重塑
 
2025年8月7日，美國(guó)學(xué)者在Science期刊上發(fā)表了題名為“The membrane skeleton is constitutively remodeled in neurons by calcium signaling”的研究論文，這項(xiàng)研究揭示了神經(jīng)元膜骨架的動(dòng)態(tài)重塑機(jī)制及其功能意義。
 
研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元膜骨架由肌動(dòng)蛋白環(huán)（adducin和tropomodulin封端）與spectrin四聚體連接形成周期性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（MPS），該結(jié)構(gòu)并非靜態(tài)而是持續(xù)動(dòng)態(tài)變化的。通過(guò)活細(xì)胞超分辨成像觀察到，軸突中的MPS會(huì)自發(fā)發(fā)生局部解體和重組，這一重塑過(guò)程由鈣信號(hào)驅(qū)動(dòng)：一方面通過(guò)PKC介導(dǎo)的adducin磷酸化破壞肌動(dòng)蛋白環(huán)穩(wěn)定性，另一方面通過(guò)calpain降解spectrin。肌動(dòng)蛋白成核因子formin在MPS重塑與維持中發(fā)揮雙重作用。神經(jīng)元活動(dòng)可增強(qiáng)MPS重塑，該過(guò)程能促進(jìn)內(nèi)吞作用。

研究首次證實(shí)了膜骨架的動(dòng)態(tài)特性對(duì)神經(jīng)元功能的重要調(diào)控作用，為理解神經(jīng)元可塑性提供了新視角。

DOI：10.1126/science.adn6712

2、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體靶向抗淀粉樣蛋白抗體可增強(qiáng)腦部遞送并減輕ARIA

2025年8月7日，美國(guó)學(xué)者在Science期刊上發(fā)表了題名為“Transferrin receptor–targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA”的研究論文，這項(xiàng)研究開(kāi)發(fā)了一種靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）的抗體遞送系統(tǒng)（ATVcisLALA），用于增強(qiáng)抗β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體的腦部遞送并減少副作用。
 

該技術(shù)通過(guò)不對(duì)稱Fc突變?cè)O(shè)計(jì)，在保留抗體效應(yīng)功能的同時(shí)，降低了TfR靶向相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，ATVcisLALA:Aβ復(fù)合物能廣泛分布于腦組織，顯著增強(qiáng)對(duì)實(shí)質(zhì)斑塊的靶向作用。這種優(yōu)化的生物分布特性減少了淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）樣病變和血管炎癥反應(yīng)。

研究表明，通過(guò)血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)的增強(qiáng)型生物分布，ATVcisLALA技術(shù)有望推動(dòng)下一代Aβ免疫療法的發(fā)展，在提高療效的同時(shí)降低ARIA這一阿爾茨海默病治療中的主要安全性問(wèn)題。

DOI：10.1126/science.ads3204

3、神經(jīng)降壓素受體1的偏向性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可緩解急慢性疼痛

2025年8月7日，美國(guó)學(xué)者在Cell期刊上發(fā)表了題名為“Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain”的研究論文，該研究揭示了神經(jīng)降壓素受體1（NTSR1）偏向性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑SBI-810在疼痛治療中的突破性潛力。
 

通過(guò)系統(tǒng)性及局部給藥，SBI-810在小鼠術(shù)后疼痛、炎癥性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，其作用依賴于NTSR1和β-arrestin-2（βarr2）信號(hào)通路。機(jī)制研究表明，SBI-810能抑制脊髓痛覺(jué)神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞、NMDA受體和ERK信號(hào)通路，降低初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元Nav1.7膜表達(dá)和動(dòng)作電位發(fā)放，并減弱C纖維反應(yīng)。與阿片類藥物相比，SBI-810不僅能減少藥物條件性位置偏愛(ài)，還可緩解便秘和慢性阿片類藥物戒斷癥狀。

這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向NTSR1的βarr2偏向性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑通過(guò)外周和中樞雙重作用機(jī)制，為開(kāi)發(fā)非成癮性鎮(zhèn)痛藥物提供了新策略，有望用于多種急慢性疼痛的治療。

DOI：10.1016/j.cell.2025.04.038

4、神經(jīng)元生長(zhǎng)環(huán)路中的重復(fù)元件RNA整合機(jī)制

2025年8月7日，美國(guó)、英國(guó)、以色列以及愛(ài)沙尼亞的學(xué)者聯(lián)合在Cell期刊上發(fā)表了題名為“Repeat-element RNAs integrate a neuronal growth circuit”的研究論文，該研究揭示了轉(zhuǎn)座子來(lái)源的B2-SINE重復(fù)元件RNA（命名為GI-SINEs）在神經(jīng)元生長(zhǎng)調(diào)控中的關(guān)鍵作用。
 

研究發(fā)現(xiàn)，感覺(jué)神經(jīng)元損傷后特異性誘導(dǎo)ATF3等AP-1啟動(dòng)子相關(guān)基因座產(chǎn)生的GI-SINEs，通過(guò)多聚腺苷酸化修飾上調(diào)。這些元件在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷中未被激活，表明其細(xì)胞類型特異性。外源表達(dá)GI-SINEs能促進(jìn)感覺(jué)神經(jīng)元、視網(wǎng)膜神經(jīng)元和皮質(zhì)脊髓束神經(jīng)元的軸突再生。機(jī)制上，GI-SINEs通過(guò)與核仁素及核糖體蛋白相互作用，調(diào)控神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)的翻譯過(guò)程。反義寡核苷酸抑制GI-SINEs會(huì)破壞感覺(jué)神經(jīng)元生長(zhǎng)和核仁素-核糖體互作。

該發(fā)現(xiàn)首次證實(shí)特定轉(zhuǎn)座子亞家族通過(guò)連接AP-1轉(zhuǎn)錄與局部RNA翻譯，構(gòu)成了神經(jīng)元生長(zhǎng)調(diào)控的生理性環(huán)路。

DOI：10.1016/j.cell.2025.04.030

5、稀疏強(qiáng)連接制約神經(jīng)元功能的連接組學(xué)預(yù)測(cè)

2025年8月7日，美國(guó)學(xué)者在Cell期刊上發(fā)表了題名為“Infrequent strong connections constrain connectomic predictions of neuronal function”的研究論文，該研究通過(guò)整合果蠅視覺(jué)系統(tǒng)的連接組學(xué)數(shù)據(jù)和生理功能測(cè)量，揭示了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接模式對(duì)功能預(yù)測(cè)的約束機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，雖然連接組數(shù)據(jù)能較準(zhǔn)確預(yù)測(cè)某些響應(yīng)特性（如方向選擇性），但對(duì)其他特性（如感受野大�。┑念A(yù)測(cè)效果較差。關(guān)鍵突破在于：1）強(qiáng)突觸輸入在功能上具有超出隨機(jī)預(yù)期的同質(zhì)性；2）這些稀疏但強(qiáng)的連接對(duì)突觸后反應(yīng)產(chǎn)生不成比例的巨大影響。研究定量確定了最能解釋細(xì)胞類型功能差異的關(guān)鍵連接子集，為提升連接組預(yù)測(cè)精度建立了一套核心約束條件。

這些發(fā)現(xiàn)不僅闡明了當(dāng)前連接組功能推斷的局限性，更為優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計(jì)算模型提供了重要準(zhǔn)則，表明未來(lái)需要重點(diǎn)解析強(qiáng)連接的特定功能貢獻(xiàn)。

DOI：10.1016/j.cell.2025.05.007

6、獼猴腦細(xì)胞類型特異性增強(qiáng)子的鑒定與應(yīng)用

2025年8月7日，中國(guó)科學(xué)院腦智卓越創(chuàng)新中心/上海腦科學(xué)與類腦研究中心劉真研究組、腦智卓越中心孫怡迪研究組、臨港實(shí)驗(yàn)室李昊研究組合作在Cell期刊上發(fā)表了題名為“Identification and application of cell-type-specific enhancers for the macaque brain”的研究論文，該研究通過(guò)整合獼猴大腦單細(xì)胞RNA測(cè)序和ATAC測(cè)序數(shù)據(jù)，結(jié)合體內(nèi)篩選，成功鑒定出能夠驅(qū)動(dòng)特定細(xì)胞類型基因表達(dá)的增強(qiáng)子元件。
 

研究者開(kāi)發(fā)的AAV載體可高效靶向谷氨酸能神經(jīng)元（具有皮層層級(jí)特異性）、GABA能中間神經(jīng)元亞型、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞�？缥锓N比較顯示，部分獼猴增強(qiáng)子具有進(jìn)化保守性，但皮層特異性增強(qiáng)子在嚙齒類中無(wú)效，揭示了皮層順式調(diào)控元件的物種差異。通過(guò)雙增強(qiáng)子FLPo依賴性交叉策略進(jìn)一步提高了靶向精度。

這些增強(qiáng)子-AAV工具已在獼猴視覺(jué)皮層活動(dòng)監(jiān)測(cè)與操控中得到驗(yàn)證，為解析靈長(zhǎng)類神經(jīng)環(huán)路功能提供了突破性技術(shù)手段，填補(bǔ)了非人靈長(zhǎng)類細(xì)胞類型特異性操控的技術(shù)空白。

DOI：10.1016/j.cell.2025.06.040

7、哺乳動(dòng)物行為狀態(tài)下多神經(jīng)元類別的高頻電壓動(dòng)態(tài)成像

2025年8月7日，美國(guó)學(xué)者在Cell期刊上發(fā)表了題名為“Imaging high-frequency voltage dynamics in multiple neuron classes of behaving mammals”的研究論文，該研究開(kāi)發(fā)了兩種突破性的TEMPO電壓成像技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物行為狀態(tài)下多類型神經(jīng)元高頻電活動(dòng)的精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)。
 

光纖TEMPO系統(tǒng)靈敏度較傳統(tǒng)方法提升10倍，可在自由活動(dòng)小鼠中同時(shí)記錄兩類神經(jīng)元長(zhǎng)達(dá)1小時(shí)的電壓振蕩（最高100Hz），首次揭示了海馬漣漪事件中興奮-抑制神經(jīng)元的動(dòng)態(tài)耦合及視覺(jué)皮層θ/γ振蕩的跨頻段耦合特性。寬場(chǎng)TEMPO顯微鏡能在頭固定動(dòng)物8毫米視野內(nèi)同步成像兩類細(xì)胞的電壓活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)了視覺(jué)皮層感覺(jué)誘發(fā)的興奮-抑制神經(jīng)互作、γ波與3-7Hz波的傳播，以及海馬θ/β波的雙向傳導(dǎo)。

這些技術(shù)為解析健康與疾病大腦中各類神經(jīng)振蕩及細(xì)胞類型特異性互作提供了全新工具，填補(bǔ)了高頻神經(jīng)電活動(dòng)在體檢測(cè)的技術(shù)空白。

DOI： 10.1016/j.cell.2025.06.028

8、即時(shí)語(yǔ)音合成神經(jīng)假體

2025年6月12日，美國(guó)學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“An instantaneous voice-synthesis neuroprosthesis”的研究論文。該研究開(kāi)發(fā)了一種突破性的腦機(jī)語(yǔ)音合成系統(tǒng)，成功為一名因肌萎縮側(cè)索硬化癥導(dǎo)致嚴(yán)重構(gòu)音障礙的患者重建了語(yǔ)音交流能力。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)植入運(yùn)動(dòng)前區(qū)腹側(cè)的256通道微電極陣列，實(shí)時(shí)解碼大腦神經(jīng)信號(hào)并合成語(yǔ)音，同時(shí)提供閉環(huán)聽(tīng)覺(jué)反饋。創(chuàng)新性地解決了缺乏真實(shí)語(yǔ)音數(shù)據(jù)訓(xùn)練解碼器的難題，不僅準(zhǔn)確還原了音素內(nèi)容，還能解碼副語(yǔ)言特征（如語(yǔ)調(diào)變化），使受試者能實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)合成語(yǔ)音的抑揚(yáng)頓挫甚至演唱短旋律。

這項(xiàng)技術(shù)首次實(shí)現(xiàn)了癱瘓患者通過(guò)腦機(jī)接口進(jìn)行富有表現(xiàn)力的語(yǔ)音交流，既保留了言語(yǔ)的韻律特征，又通過(guò)即時(shí)聽(tīng)覺(jué)反饋重建了"聽(tīng)到自己聲音"的自然體驗(yàn)，為神經(jīng)性言語(yǔ)障礙患者帶來(lái)了革命性的溝通解決方案。

DOI：10.1038/s41586-025-09127-3

9、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示人類大腦皮層層級(jí)與功能區(qū)的分子特征 2025年5月14日，美國(guó)學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Spatial transcriptomics reveals human cortical layer and area specification”的研究論文。該研究通過(guò)MERFISH空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)結(jié)合深度學(xué)習(xí)核分割，構(gòu)建了包含1800萬(wàn)個(gè)單細(xì)胞的人類胎兒皮層發(fā)育時(shí)空?qǐng)D譜。

研究發(fā)現(xiàn)：1）興奮性神經(jīng)元亞型的層狀分布在細(xì)胞構(gòu)筑層形成前3個(gè)月即已建立六層結(jié)構(gòu)；2）妊娠中期皮層功能區(qū)分化存在兩種模式——沿前后軸的連續(xù)性漸變（多數(shù)區(qū)域）以及V1/V2視覺(jué)皮層間的離散性突變（妊娠20周即出現(xiàn)）；3）V1特異性4層神經(jīng)元早期突觸發(fā)生相關(guān)基因上調(diào)。研究挑戰(zhàn)了"皮層區(qū)域化僅存在梯度變化"的傳統(tǒng)認(rèn)知，揭示了V1-V2神經(jīng)元亞型的二元突變特征。

通過(guò)整合單核RNA測(cè)序與空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，該研究不僅確立了空間關(guān)系在皮層分子特征決定中的關(guān)鍵作用，更為構(gòu)建人腦發(fā)育全景圖譜建立了單細(xì)胞空間分析新范式。

DOI：10.1038/s41586-025-09010-1

10、星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生依賴自我識(shí)別機(jī)制
2025年5月28日，美國(guó)學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Astrocyte morphogenesis requires self-recognition”的研究論文，該研究首次揭示了原鈣粘蛋白γC3亞型介導(dǎo)的自我識(shí)別機(jī)制對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)發(fā)育的關(guān)鍵作用。

研究發(fā)現(xiàn)γC3在人類和小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中特異性高表達(dá)，通過(guò)基因操縱實(shí)驗(yàn)證實(shí)其自主調(diào)控小鼠視覺(jué)皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生。研究者創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)出能夠異親結(jié)合但喪失同親結(jié)合能力的γC3嵌合蛋白對(duì)，證明只有當(dāng)同一膠質(zhì)細(xì)胞共表達(dá)互補(bǔ)的異親結(jié)合亞型對(duì)時(shí)，才能恢復(fù)γC3缺失細(xì)胞的正常形態(tài)。這一精巧實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)：1）星形膠質(zhì)細(xì)胞具有類似神經(jīng)元的自我識(shí)別能力；2）γC3通過(guò)介導(dǎo)同一細(xì)胞突起間的自我識(shí)別調(diào)控其形態(tài)發(fā)育。

該發(fā)現(xiàn)拓展了原鈣粘蛋白家族在神經(jīng)系統(tǒng)的功能認(rèn)知，為理解哺乳動(dòng)物大腦中膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建機(jī)制提供了新范式。

DOI：10.1038/s41586-025-09013-y

11、癌癥轉(zhuǎn)移過(guò)程中神經(jīng)向癌細(xì)胞的線粒體轉(zhuǎn)移

2025年6月25日，美國(guó)學(xué)者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis”的研究論文，該研究揭示了神經(jīng)元通過(guò)線粒體轉(zhuǎn)移促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌相關(guān)神經(jīng)元通過(guò)增加自身線粒體產(chǎn)量，將其轉(zhuǎn)移至鄰近癌細(xì)胞以增強(qiáng)腫瘤能量代謝。研究者開(kāi)發(fā)了MitoTRACER追蹤技術(shù)，首次實(shí)現(xiàn)對(duì)受體癌細(xì)胞及其子代的永久標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)獲得神經(jīng)元線粒體的原發(fā)灶癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移灶中特異性富集。神經(jīng)去除實(shí)驗(yàn)和共培養(yǎng)模型證實(shí)，神經(jīng)元依賴性的線粒體轉(zhuǎn)移顯著提升癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。

該發(fā)現(xiàn)不僅闡明了神經(jīng)系統(tǒng)支持腫瘤代謝可塑性的具體途徑——即通過(guò)"神經(jīng)-癌細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)移軸"重塑腫瘤能量平衡，更為理解癌癥轉(zhuǎn)移的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制提供了全新視角，提示靶向這一過(guò)程的治療潛力。

DOI：10.1038/s41586-025-09176-8