RMC-9805作為KRAS G12D共價(jià)抑制劑的作用機(jī)理與科研應(yīng)用

RMC-9805（Zoldonrasib，AbMole，M55018）是一種KRAS G12D共價(jià)抑制劑，能選擇性地靶向GTP結(jié)合狀態(tài)的KRAS G12D突變蛋白（KRASG12D(ON)）。RMC-9805（CAS No.：2922732-54-3）在進(jìn)入細(xì)胞后能以非共價(jià)結(jié)合的形式與細(xì)胞內(nèi)伴侶蛋白親環(huán)素A（Cyclophilin A, CypA），形成二元復(fù)合物；隨后，該復(fù)合物通過(guò)共價(jià)且不可逆的方式與KRAS G12D(ON)蛋白的第12位天冬氨酸殘基（Asp12）結(jié)合，形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物。該過(guò)程阻斷了KRAS G12D與下游效應(yīng)蛋白（如CRAF）的相互作用，能有效抑制RAS/MAPK信號(hào)通路，最終誘導(dǎo)攜帶該突變的細(xì)胞發(fā)生凋亡。

此外，還有研究表明RMC-9805（Zoldonrasib，AbMole，M55018）還能減少KRASG12D腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制性細(xì)胞因子，同時(shí)促進(jìn)淋巴細(xì)胞招募因子的分泌，提示RMC-9805可調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制微環(huán)境[1]。最新的結(jié)果發(fā)現(xiàn)RMC-9805（Zoldonrasib）還能調(diào)節(jié)癌細(xì)胞表面蛋白的表達(dá)，顯著降低免疫檢查點(diǎn)分子的水平并提升MHC-I的表達(dá)，這有助于腫瘤相關(guān)抗原的呈遞和毒性T淋巴細(xì)胞的激活和浸潤(rùn)、有利于抗腫瘤免疫[1]。RMC-9805在30種KRAS G12D腫瘤模型中實(shí)現(xiàn)了60%的客觀反應(yīng)率和77%的增殖控制率[2]。RMC-9805（Zoldonrasib）在AsPC-1（胰腺導(dǎo)管腺癌）細(xì)胞中對(duì)KRAS G12D的KI值為61.7 nM，顯著低于無(wú)細(xì)胞系統(tǒng)，表明細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的CypA顯著增強(qiáng)了其抑制活性[3]。

RMC-9805（Zoldonrasib，AbMole，M55018）在U2OS細(xì)胞（骨肉瘤）中，高濃度（5 μM）或者低濃度（0.05 μM）均能在10小時(shí)內(nèi)有效破壞KRAS G12D與下游效應(yīng)蛋白如CRAF RBD之間的相互作用[3]。RMC-9805（Zoldonrasib）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中具有口服活性，可采用灌胃等經(jīng)口給藥方式。Zoldonrasib在小鼠（BALB/c nude mice）中的口服生物利用度為11.3%（100 mg/kg劑量）。單次口服100 mg/kg Zoldonrasib后，腫瘤中KRAS G12D的共價(jià)結(jié)合率在8小時(shí)達(dá)到峰值（88%），并在48小時(shí)后仍維持在81%。腫瘤DUSP6 mRNA（KRAS G12D下游分子）的表達(dá)被抑制超過(guò)80%，且持續(xù)48小時(shí)以上[3]。
 

 

圖 1. RMC-9805的作用機(jī)理圖[3]

參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Xie, L.; Xu, C.; Si, H.; et al. Preclinical Characterization and Clinical Activity of RNK08954, a Highly Selective and Orally Bioavailable KRAS G12D Inhibitor. Cancer discovery 2026.
[2] Wang, M.; Song, K.; Jia, H.; et al. How new drug R&D can solve intractable scientific problems and meet clinical needs: insights from analysis of typical use cases. 2026, 5 (1), 1-7.
[3] Weller, C.; Burnett, G. L.; Jiang, L.; et al. A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RAS(G12D) aspartic acid in tumors. Science (New York, N.Y.) 2025, 389 (6758), eads0239.
 
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)參考
細(xì)胞系：U2OS
方法：Cells were incubated for 24 hours, then Nano- Glo Endurazine luciferase substrate  was added to each well. Cells were then treated with RMC- 9945 to achieve final concentrations of 5000, 500, and 50 nM.
濃度：5000, 500, and 50 nM
處理時(shí)間：10 h
參考文獻(xiàn)：Science (New York, N.Y.) 2025, 389 (6758), eads0239
* 上述方法來(lái)自公開(kāi)文獻(xiàn)，僅供相同目的實(shí)驗(yàn)參考。如實(shí)驗(yàn)?zāi)康�、材料、方法不同，�?qǐng)參考其他文獻(xiàn)。
 
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)參考
動(dòng)物模型：BALB/c nude mice
配制：Not Mentioned
劑量：100 mg/kg
給藥處理：Oral administration
參考文獻(xiàn)：Science (New York, N.Y.) 2025, 389 (6758), eads0239
* 上述方法來(lái)自公開(kāi)文獻(xiàn)，僅供相同目的實(shí)驗(yàn)參考。如實(shí)驗(yàn)?zāi)康�、材料、方法不同，�?qǐng)參考其他文獻(xiàn)。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的工作液，建議現(xiàn)用現(xiàn)配，當(dāng)天使用；如在配制過(guò)程中出現(xiàn)沉淀、析出現(xiàn)象，可以通過(guò)超聲和（或）加熱的方式助溶。
切勿一次性將產(chǎn)品全部溶解。
建議制定動(dòng)物給藥及實(shí)驗(yàn)方案時(shí)，盡量參考已發(fā)表的相關(guān)實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)（溶劑種類及配比眾多，簡(jiǎn)單地溶解目的化合物，并不能解決動(dòng)物給藥依從性、體內(nèi)生物利用度、組織分布等相關(guān)問(wèn)題，未必能保證目的化合物在動(dòng)物體內(nèi)充分發(fā)揮生物學(xué)效用）