Daraxonrasib(RMC-6236)作為新型RAS抑制劑在疾病研究中的作用機(jī)理

Daraxonrasib（RMC-6236，AbMole，M40832）是一種非共價(jià)、高效的RAS (ON) 抑制劑，可靶向多種RAS突變體及野生型變體。Daraxonrasib通過與細(xì)胞內(nèi)伴侶蛋白Cyclophilin A (CypA)結(jié)合形成復(fù)合物，再進(jìn)一步與激活狀態(tài)的RAS蛋白（GTP結(jié)合態(tài)）形成三元復(fù)合體，從而有效阻斷RAS與下游效應(yīng)蛋白（如RAF）的結(jié)合，抑制其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。這種機(jī)制繞開了傳統(tǒng)抑制劑難以結(jié)合RAS的問題。

在體外實(shí)驗(yàn)中，Daraxonrasib（CAS No.：2765081-21-6）展現(xiàn)出廣譜且高效的抑制能力。它能夠有效阻斷多種RAS突變體（如G12C、G12D、G12V、G13D、Q61H、Q61R等）與下游效應(yīng)蛋白之間的結(jié)合，IC₅₀值最低可達(dá)35 nM。在多個(gè)攜帶不同RAS突變的癌細(xì)胞系中，Daraxonrasib能顯著降低pERK水平（RAS活化的標(biāo)志物）并抑制細(xì)胞增殖，其IC₅₀范圍分別為1.08-2.61nM與0.80-27.1nM，表明其對(duì)多種RAS突變型腫瘤具有潛在的研究?jī)r(jià)值[1, 2]。

Daraxonrasib在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中以25 mg/kg，口服給藥的形式有效抑制了PaCa-2荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)[3]。在胰腺癌的研究中，Daraxonrasib同樣以25 mg/kg的劑量結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制Anti-mouse PD-1單抗成功限制了胰腺癌在小鼠抑制模型中的增長(zhǎng)[4]。Elironrasib（RMC-6291，30 mg/kg） 和Daraxonrasib（25 mg/kg）的組合可增加RAS突變型腫瘤對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑的敏感性[5]。

參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Khan, H. Y.; Nagasaka, M.; Aboukameel, A.; et al. Anticancer Efficacy of KRASG12C Inhibitors Is Potentiated by PAK4 Inhibitor KPT9274 in Preclinical Models of KRASG12C-Mutant Pancreatic and Lung Cancers. Molecular cancer therapeutics 2023, 22 (12), 1422-1433.
[2] Liaki, V.; Barrambana, S.; Kostopoulou, M.; et al. A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2025, 122 (49), e2523039122.
[3] Ma, Z.; Zhou, M.; Shen, Q.; et al. RAS (ON) Therapies on the Horizon to Address KRAS Resistance: Highlight on a Phase III Clinical Candidate Daraxonrasib (RMC-6236). ACS Publications: 2025; Vol. 68, pp 12287-12292.
[4] Orlen, M. I. RAS Inhibition and Anti-Tumor Immunity in Pancreatic Cancer. University of Pennsylvania, 2025.
[5] Ayala, M. M.; Blaj, C.; Menard, M.; et al. Combination of RAS (ON) mutant-selective and multi-selective inhibitors sensitizes immune-refractory, RAS-driven preclinical models to immunotherapy. 2025, 85 (8_Supplement_1), 6046-6046.