手性NHC配體新突破：柔性結(jié)構(gòu)適配多種催化反應(yīng)

不對(duì)稱(chēng)過(guò)渡金屬催化是構(gòu)建手性分子的關(guān)鍵技術(shù)，對(duì)現(xiàn)代有機(jī)合成產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。過(guò)去幾十年間，催化不對(duì)稱(chēng)合成取得了顯著進(jìn)展，這在很大程度上得益于精密手性配體的開(kāi)發(fā)。盡管手性膦配體發(fā)展迅速且應(yīng)用廣泛，但手性 N-雜環(huán)卡賓（NHC）配體的研究仍相對(duì)滯后，主要原因是設(shè)計(jì)和合成合適的手性骨架面臨固有挑戰(zhàn)。鑒于 NHC 獨(dú)特的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和模塊化空間環(huán)境，開(kāi)發(fā)新型 NHC 配體具有重要前景。

中科院上海有機(jī)所施世良團(tuán)隊(duì)基于優(yōu)勢(shì)手性片段策略，開(kāi)發(fā)了一系列誘導(dǎo)契合型手性 NHC 配體。這類(lèi)配體具有結(jié)構(gòu)易修飾、位阻大且柔性強(qiáng)的特點(diǎn)，在不對(duì)稱(chēng)金屬催化中具有廣泛適用性。值得一提的是它們可從廉價(jià)起始原料大規(guī)模合成，且無(wú)需柱層析純化，其模塊化、簡(jiǎn)便的制備方法為進(jìn)一步探索其在不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)中的應(yīng)用提供了便利。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)該類(lèi)配體可應(yīng)用于一系列重要挑戰(zhàn)性不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)中，包括不對(duì)稱(chēng)交叉偶聯(lián)反應(yīng)、烯烴不對(duì)稱(chēng)官能化反應(yīng)、不對(duì)稱(chēng)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)、不對(duì)稱(chēng) C−H 官能化反應(yīng)及不對(duì)稱(chēng)親核加成反應(yīng)等，其位阻大且柔性強(qiáng)的特性使其能夠在不同基元步驟和挑戰(zhàn)性轉(zhuǎn)化中實(shí)現(xiàn)自適應(yīng)性立體控制。 

Acc. Chem. Res. 2025, 58, 2157−2177

Section.01
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核心邏輯：
為什么要開(kāi)發(fā)這類(lèi)配體？——
解決不對(duì)稱(chēng)催化的 “矛盾與挑戰(zhàn)”

不對(duì)稱(chēng)過(guò)渡金屬催化是合成手性藥物、材料的核心技術(shù)，而手性配體是調(diào)控催化活性和對(duì)映選擇性的關(guān)鍵。傳統(tǒng)手性配體存在兩大痛點(diǎn)：

1.NHC 配體因骨架設(shè)計(jì)難、合成復(fù)雜，發(fā)展滯后；

2.催化循環(huán)中，“氧化加成（需要小位阻配體）” 和 “還原消除（需要大位阻配體）” 對(duì)配體空間需求矛盾，傳統(tǒng)剛性配體難以兼顧。

施世良團(tuán)隊(duì)的解決方案：借鑒酶的 “誘導(dǎo)契合模型”+ 優(yōu)勢(shì)手性片段（PCF）策略，設(shè)計(jì) “大位阻但柔性” 的手性 NHC 配體 —— 既滿(mǎn)足還原消除的大位阻需求，又能通過(guò)單鍵旋轉(zhuǎn)調(diào)整構(gòu)象，適應(yīng)氧化加成、轉(zhuǎn)金屬化等步驟的空間需求，實(shí)現(xiàn) “動(dòng)態(tài)適配” 的立體控制。

Section.02
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關(guān)鍵內(nèi)容：
配體設(shè)計(jì)、合成與核心應(yīng)用

1. 配體設(shè)計(jì)：誘導(dǎo)契合 + 優(yōu)勢(shì)手性片段（PCF）

設(shè)計(jì)靈感：酶的活性中心具有柔性，結(jié)合底物后會(huì)調(diào)整構(gòu)象優(yōu)化結(jié)合（誘導(dǎo)契合）；施世良團(tuán)隊(duì)將這一理念遷移到配體設(shè)計(jì)，讓配體通過(guò)單鍵旋轉(zhuǎn)實(shí)現(xiàn)構(gòu)象自適應(yīng)。

優(yōu)勢(shì)手性片段（PCF）：以 C2對(duì)稱(chēng)的手性苯胺（DPEP）為核心片段 —— 相比傳統(tǒng)剛性片段（如 BINAP 的聯(lián)萘基），DPEP 的苯基可旋轉(zhuǎn)，賦予配體柔性。

配體類(lèi)型：SIPE（飽和咪唑啉型）、ANIPE（苊烯并咪唑型）；

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：強(qiáng)σ-給體（TEP 值～2047 cm-1）、大埋藏體積（ANIPE-CuCl 為 55.3%）、柔性手性口袋。

Acc. Chem. Res. 2025, 58, 2157−2177

2. 配體合成：簡(jiǎn)便、易放大（核心優(yōu)勢(shì)之一）

起始原料：廉價(jià)易得的苯胺，經(jīng) “雙烯基化→不對(duì)稱(chēng)氫化→環(huán)化” 三步核心反應(yīng)合成；

關(guān)鍵亮點(diǎn)：全程無(wú)需柱層析純化，可 100g 級(jí)大規(guī)模制備，咪唑鎓鹽前體空氣穩(wěn)定，室溫可儲(chǔ)存數(shù)月 —— 解決了傳統(tǒng)手性配體 “合成復(fù)雜、難放大” 的痛點(diǎn)。

Acc. Chem. Res. 2025, 58, 2157−2177

3. 核心應(yīng)用：覆蓋 5 類(lèi)關(guān)鍵不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)（解決多個(gè)長(zhǎng)期挑戰(zhàn)）

施世良團(tuán)隊(duì)將這類(lèi)配體應(yīng)用于 Pd、Ni、Cu等金屬催化的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)，均實(shí)現(xiàn) “高活性 + 高對(duì)映選擇性”，核心成果如下：

一、不對(duì)稱(chēng)交叉偶聯(lián)

A.低溫（-50℃）Ni 催化 C-N 偶聯(lián)（動(dòng)力學(xué)拆分）：解決 α- 支鏈仲胺與芳基氯的對(duì)映選擇性胺化；

Angew. Chem., Int. Ed.2021, 133, 16213−16220.

B.Pd 催化 Suzuki-Miyaura 反應(yīng)：構(gòu)建軸手性聯(lián)芳基（含雜環(huán)、多取代底物兼容）；

J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14938−14945.

C.對(duì)映匯聚式 Negishi 偶聯(lián)：消旋仲烷基鋅與芳基鹵合成 1,1-二芳基烷烴（ee 最高 91%）。

CCS Chem.2026, 8, 754–763.

二、烯烴不對(duì)稱(chēng)官能化

A.Cu 催化α-烯烴馬氏規(guī)則氫硼化：首次實(shí)現(xiàn)未活化α-烯烴的高對(duì)映選擇性氫硼化（ee>90%）；

Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 1376−1380.

B. 烯烴氫芳基化/雙碳官能化：構(gòu)建三取代/四取代手性中心；

Nat. Catal. 2022, 5, 934−942.

C. Ni 催化未活化烯烴的碳官能化：解決未活化烯烴 “結(jié)合弱、區(qū)域及立體選擇性差” 的難題（85-98% ee）； 

Nat. Catal. 2023, 6, 1087–1097

D.烯丙胺的不對(duì)稱(chēng)芳基化反應(yīng)，高效合成手性苯乙胺片段。

 Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202503126

E.烯烴的不對(duì)稱(chēng)碳鎂化反應(yīng)，高效合成多類(lèi)手性季碳。

Nat. Chem., 2026, DOI: 10.1038/s41557-026-02073-1.

F.烯烴的不對(duì)稱(chēng)碳鹵化反應(yīng)，高效合成手性烷基溴或烷基碘類(lèi)化合物。

J. Am. Chem. Soc. 2026, DOI: 10.1021/jacs.5c20792.

三、不對(duì)稱(chēng)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)

A. Ni 催化醇與炔的 redox-neutral 偶聯(lián)：合成手性烯丙醇（無(wú)需外加氫源/氧化劑）；

ACS Catal.2019, 9, 1−6.

B. 三組分（醛 + 炔 + 烯酮）反應(yīng)：高效構(gòu)建非環(huán)季碳手性中心（100% 原子經(jīng)濟(jì)性）。

J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 130−136.

C. 炔烴、醛與硅烷的化學(xué)發(fā)散性、對(duì)映選擇性與區(qū)域選擇性偶聯(lián)反應(yīng)：發(fā)散性合成手性硅醚化合物。

Sci. Bull.,2025, 70, 674–682

D. 選擇性動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱(chēng)醛-炔還原偶聯(lián)：高效構(gòu)建含相鄰手性中心烯丙醇。

Nat. Synth.,2025, 4, 1630–1639

E. 選擇性不對(duì)稱(chēng)醛-非活化烯烴還原偶聯(lián)：高效構(gòu)建手性1-茚醇。

 Org. Lett., 2026, DOI: 10.1021/acs.orglett.6c00123.

四、不對(duì)稱(chēng) C-H 官能化

A. Ni 催化吡啶C-H 烷基化：區(qū)域和對(duì)映選擇性構(gòu)建稠環(huán)吡啶（ee 最高 99%）；

J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5628−5634.

B. 吡啶對(duì)位 C-H 烷基化：通過(guò)分子間氫芳基化合成含吡啶的 1,1 - 二芳基烷烴；

J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 13643−13651.

C.多氟芳烴 C-H 烷基化：選擇性活化 C-H 鍵（而非 C-F 鍵），合成手性氟代四氫萘。

Angew. Chem., Int. Ed.2019, 131, 13567−13571.

D. Ni催化吡啶C-H 烷基化：區(qū)域和對(duì)映選擇性構(gòu)建稠環(huán)吡啶酮和嘧啶酮（ee 最高 99%）；

Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 1125–1130

E. Ni 催化嘧啶C-H 烷基化：區(qū)域和對(duì)映選擇性構(gòu)建烷基嘧啶

ACS Catal. 2025, 15, 18824−18833

五、不對(duì)稱(chēng)親核加成

A. Ni 催化酮的芳基化/烯基化：10 分鐘內(nèi)完成反應(yīng)，兼容雜環(huán)和多種官能團(tuán)；

Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 5262−5267.

B.外消旋非活化酮的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱(chēng)芳基化和烯基化，高立體選擇性地制備一系列α,β-手性叔醇。

Science2023, 379, 662−670.

C. 醛的不對(duì)稱(chēng)芳基化及烯基化反應(yīng)：高效高選擇性構(gòu)建手性仲醇結(jié)構(gòu)。

CCS Chem.2022, 4, 1169–1179

D. 醛的不對(duì)稱(chēng)烷基化反應(yīng)。

Chin. J. Chem.2024, 42, 2161—2165

E.亞胺的不對(duì)稱(chēng)加成。

Chin. J. Org. Chem.2024, 44, 1884-1896

Section.03
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結(jié)構(gòu)-性能關(guān)系：
為什么這類(lèi)配體這么強(qiáng)？

通過(guò) DFT 計(jì)算和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，揭示了配體的 “動(dòng)態(tài)適配” 機(jī)制：

催化循環(huán)中，配體的 C-C(Ph)鍵、C-N 鍵可發(fā)生顯著旋轉(zhuǎn)（苯基旋轉(zhuǎn)角度達(dá) 60°），埋藏體積隨反應(yīng)步驟動(dòng)態(tài)變化：氧化加成 / 轉(zhuǎn)金屬化時(shí)體積減小（提供空間），還原消除時(shí)體積增大（促進(jìn)環(huán)化）；強(qiáng) σ-給體性質(zhì)增強(qiáng)金屬配位穩(wěn)定性，抑制副反應(yīng)；大位阻保證立體控制，柔性解決 “不同步驟空間需求矛盾”。

中科院上海有機(jī)所

施世良研究員

2011年獲日本東京大學(xué)藥學(xué)部博士學(xué)位（導(dǎo)師：Masakatsu Shibasaki和Motomu Kanai），2012-2016年在美國(guó)麻省理工學(xué)院從事博士后研究（合作導(dǎo)師：Stephen L. Buchwald）。2016年6月加入中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所，現(xiàn)任金屬有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室課題組長(zhǎng)、博士生導(dǎo)師，兼任《科學(xué)通報(bào)》等期刊編委。獲2025年中國(guó)化學(xué)會(huì)青年手性化學(xué)獎(jiǎng)，2023年國(guó)家杰出青年科學(xué)基金，2022年上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人，2021年Bayer Investigator Award，2019年Thieme Chemistry Journals Award。‌‌累計(jì)在《Science》《Nature Chemistry》《Nature Catalysis》《Nature Synthesis》《JACS》《ACIE》等期刊發(fā)表論文60余篇。‌‌

施世良老師與樂(lè)研合作產(chǎn)品