白細(xì)胞介素-6信號(hào)通路的分子機(jī)制與生物學(xué)功能

一、引言
白細(xì)胞介素-6（IL-6）是一種多效性細(xì)胞因子，在免疫應(yīng)答、炎癥調(diào)控、造血分化及神經(jīng)內(nèi)分泌等生理與病理過(guò)程中發(fā)揮核心作用。IL-6通過(guò)與其特異性受體系統(tǒng)結(jié)合，激活以JAK-STAT為軸心的復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡及功能基因表達(dá)�；�于對(duì)IL-6信號(hào)通路的深入解析，人IL-6試劑盒（HICA）已成為基礎(chǔ)研究及臨床評(píng)估中廣泛應(yīng)用的檢測(cè)工具。

二、IL-6信號(hào)通路的分子組成
IL-6分子：IL-6是一種分子量約26 kDa的糖蛋白，可由淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌。其表達(dá)受細(xì)菌內(nèi)毒素、病毒及其他炎癥因子的精密調(diào)控。IL-6在免疫調(diào)節(jié)中呈現(xiàn)雙向作用：適度水平有助于宿主防御，而持續(xù)高表達(dá)則與多種自身免疫病及慢性炎癥密切相關(guān)。

IL-6受體系統(tǒng)：膜結(jié)合型IL-6R（IL-6R）主要表達(dá)于肝細(xì)胞及部分免疫細(xì)胞表面�？扇苄訧L-6R（sIL-6R）可通過(guò)蛋白水解或選擇性剪接產(chǎn)生，與IL-6結(jié)合后可激活缺乏膜IL-6R但表達(dá)gp130的細(xì)胞，此即反式信號(hào)傳導(dǎo)。gp130為IL-6家族細(xì)胞因子共用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈，廣泛表達(dá)于全身多種組織細(xì)胞。IL-6與IL-6R結(jié)合后招募gp130，形成IL-6/IL-6R/gp130異源六聚體復(fù)合物，啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

下游信號(hào)分子：JAK家族激酶（JAK1、JAK2、TYK2）與gp130胞內(nèi)區(qū)結(jié)構(gòu)性結(jié)合；受體復(fù)合物聚合誘導(dǎo)JAK磷酸化激活，進(jìn)而催化gp130胞內(nèi)酪氨酸殘基磷酸化。STAT3是IL-6信號(hào)通路最主要的效應(yīng)分子，其SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合于磷酸化gp130后被JAK磷酸化，形成二聚體轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，調(diào)控急性期蛋白、細(xì)胞因子及抗凋亡基因轉(zhuǎn)錄。此外，IL-6亦可激活Ras-MAPK及PI3K-AKT通路，參與細(xì)胞增殖與代謝調(diào)控。

三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式與調(diào)控機(jī)制
經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)：依賴靶細(xì)胞膜表面同時(shí)表達(dá)IL-6R與gp130，主要發(fā)生于肝細(xì)胞及部分免疫細(xì)胞，是IL-6誘導(dǎo)急性期蛋白合成及B細(xì)胞終末分化的主要機(jī)制。

反式信號(hào)傳導(dǎo)：由sIL-6R介導(dǎo)，激活不表達(dá)或低表達(dá)膜IL-6R的細(xì)胞類型，如內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞。該模式極大擴(kuò)展了IL-6的靶細(xì)胞譜，是慢性炎癥、自身免疫損傷及腫瘤微環(huán)境重塑中IL-6致病效應(yīng)的主要執(zhí)行方式。借助人IL-6試劑盒（HICA）對(duì)血清及組織液中IL-6與sIL-6R復(fù)合物水平的聯(lián)合檢測(cè)，可為反式信號(hào)活化狀態(tài)提供評(píng)估依據(jù)。

負(fù)向調(diào)控：SOCS3是IL-6信號(hào)最主要的負(fù)調(diào)控分子，由STAT3誘導(dǎo)表達(dá)后反饋抑制JAK活性。蛋白酪氨酸磷酸酶使JAK及STAT去磷酸化終止信號(hào)；受體內(nèi)容下調(diào)亦限制信號(hào)強(qiáng)度。上述調(diào)控節(jié)點(diǎn)的表達(dá)變化可通過(guò)人IL-6試劑盒（HICA）結(jié)合磷酸化蛋白檢測(cè)實(shí)現(xiàn)定量評(píng)估。

四、生物學(xué)功能
免疫調(diào)節(jié)：IL-6是B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞的關(guān)鍵輔助信號(hào)，驅(qū)動(dòng)免疫球蛋白合成。同時(shí)，IL-6聯(lián)合TGF-β誘導(dǎo)初始CD4⁺ T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，并抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，打破免疫耐受，促進(jìn)效應(yīng)性免疫應(yīng)答建立。

炎癥應(yīng)答：IL-6是急性期反應(yīng)的核心誘導(dǎo)劑，經(jīng)血液循環(huán)作用于肝細(xì)胞，激活STAT3及C/EBP家族轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A等合成。IL-6上調(diào)血管內(nèi)皮黏附分子及趨化因子表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞在炎癥部位募集。對(duì)IL-6水平的監(jiān)測(cè)已成為炎癥性疾病活動(dòng)度評(píng)估的重要指標(biāo)，人IL-6試劑盒（HICA）在此過(guò)程中提供穩(wěn)定靈敏的定量工具。

造血調(diào)控及其他功能：IL-6與多種造血因子協(xié)同調(diào)控巨核細(xì)胞分化及血小板生成。此外，IL-6參與神經(jīng)發(fā)育、骨骼代謝及心血管功能調(diào)節(jié)，在相應(yīng)系統(tǒng)疾病中表達(dá)上調(diào)并發(fā)揮病理作用。

五、疾病關(guān)聯(lián)
自身免疫性疾病：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清及關(guān)節(jié)滑液中IL-6水平顯著升高，與疾病活動(dòng)度正相關(guān)�；罨�的IL-6/STAT3信號(hào)促進(jìn)滑膜細(xì)胞增殖及破骨細(xì)胞活化。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Castleman病亦存在IL-6信號(hào)異常激活。上述疾病中IL-6的動(dòng)態(tài)變化可通過(guò)人IL-6試劑盒（HICA）連續(xù)監(jiān)測(cè)，為療效評(píng)價(jià)提供量化指標(biāo)。

慢性炎癥性疾病：炎癥性腸病患者腸黏膜及血清IL-6、sIL-6R濃度升高，反式信號(hào)通路在維持腸道Th17應(yīng)答、破壞腸上皮屏障中發(fā)揮致病作用。敗血癥中IL-6是細(xì)胞因子風(fēng)暴的核心組分，其快速定量檢測(cè)對(duì)炎癥風(fēng)暴強(qiáng)度評(píng)估具有重要價(jià)值。

腫瘤：IL-6在多種實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)上調(diào)。STAT3通過(guò)上調(diào)抗凋亡基因促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活，誘導(dǎo)VEGF促進(jìn)血管新生，重塑腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)免疫逃逸。腫瘤微環(huán)境中IL-6濃度的準(zhǔn)確定量對(duì)預(yù)后判斷具有參考意義，人IL-6試劑盒（HICA）在腫瘤免疫學(xué)研究中應(yīng)用廣泛。

心血管與代謝疾病：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)IL-6水平升高，參與內(nèi)皮激活及單核細(xì)胞招募。血清IL-6水平與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立正相關(guān)。IL-6信號(hào)亦與胰島素抵抗、肥胖相關(guān)代謝炎癥存在機(jī)制聯(lián)系。

白細(xì)胞介素-6信號(hào)通路的分子機(jī)制與生物學(xué)功能-南京優(yōu)愛(ài)(UA BIO), 重組蛋白專家