首款自免 CAR-T 上市在即！FDA 官員表態(tài)，為賽道釋放什么信號(hào)？

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隨著首款針對(duì)自身免疫性疾病 CAR-T 療法上市的日益臨近，美國(guó) FDA 官員已明確表態(tài)，愿以靈活的監(jiān)管方式支持這類新型細(xì)胞療法的研發(fā)進(jìn)程。

近期，一篇發(fā)表于 Annals of Internal Medicine 的文章：The U.S. Food and Drug Administration’s Perspective on Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies for Autoimmune and Rheumatic Conditions 提到了 FDA 既關(guān)注 CAR-T 療法在嚴(yán)重自身免疫性疾病中實(shí)現(xiàn)持久無(wú)藥緩解的潛力，也對(duì)其 「不可預(yù)測(cè)的長(zhǎng)期毒性」 保持同等程度的警惕。

鑒于這類療法可能具有長(zhǎng)期療效和不可預(yù)測(cè)的長(zhǎng)期毒性，F(xiàn)DA 通常建議藥企針對(duì)難治性疾病患者開展藥物研發(fā)項(xiàng)目。難治性疾病的定義為：至少對(duì) 2 種既往使用的免疫抑制劑（不包括糖皮質(zhì)激素或羥氯喹）無(wú)效（因療效不佳或無(wú)法耐受）。

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FDA 認(rèn)為嚴(yán)重與輕中度自身免疫性疾病以及疾病類型之間的區(qū)別；對(duì)于前者，由于復(fù)發(fā)導(dǎo)致不可逆器官損傷的高風(fēng)險(xiǎn)以及可用治療選擇有限，將研究人群限制為對(duì) 2 種或更多免疫抑制劑無(wú)效的患者是具有挑戰(zhàn)性的。因此，F(xiàn)DA 將與藥企逐案溝通，以鼓勵(lì)在風(fēng)濕性自身免疫性疾病中納入適當(dāng)?shù)难芯咳巳骸?br />
隨著在研臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的不斷積累，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)，也可能為 CAR-T 細(xì)胞療法在兒科人群中的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供參考。此外，F(xiàn)DA 也注意到，長(zhǎng)期免疫抑制可能導(dǎo)致器官衰竭、感染（或兩者兼具），進(jìn)而增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，這是臨床上面臨的一大挑戰(zhàn)。

例如，在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡 CAR-T 臨床試驗(yàn)的研發(fā)過(guò)程中，需重點(diǎn)考量該療法能否在患者生命周期內(nèi)阻止器官損傷的累積，這一潛在獲益具有重要意義。值得注意的是，目前早期臨床試驗(yàn)主要在成人中開展，由于前文提及的遲發(fā)性毒性風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，現(xiàn)階段 CAR-T 細(xì)胞療法在成人中的安全性特征及獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果可能更具優(yōu)勢(shì)。

由于許多自身免疫性疾病患者處于育齡期，F(xiàn)DA 將仔細(xì)考慮治療對(duì)生育能力的影響。為此，F(xiàn)DA 建議行業(yè)對(duì)此背景下的 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，這一要求與基因療法及腫瘤適應(yīng)癥 CAR-T 細(xì)胞療法的標(biāo)準(zhǔn)做法一致。

I 期臨床試驗(yàn)中研究的主要療效終點(diǎn)及關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)，將為后期研發(fā)階段的試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。目前 FDA 已批準(zhǔn)的藥物和生物制劑面臨的挑戰(zhàn)，與不同疾病活動(dòng)度評(píng)分指標(biāo)的使用有關(guān)。傳統(tǒng)的疾病活動(dòng)度評(píng)估方法在評(píng)估疾病嚴(yán)重程度和臨床應(yīng)答方面存在局限性。患者對(duì)疾病嚴(yán)重程度及 「改善」 的認(rèn)知，不僅包括客觀指標(biāo)，還涉及疾病癥狀對(duì)日常生活活動(dòng)能力、職業(yè)發(fā)展、社交互動(dòng)等生活質(zhì)量相關(guān)方面的影響。

盡管早期臨床試驗(yàn)已顯示出 CAR-T 細(xì)胞療法對(duì)特定疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)（包括客觀和主觀指標(biāo)）的影響，但 FDA 同時(shí)關(guān)注，能否讓這些長(zhǎng)期依賴多種免疫抑制劑的患者實(shí)現(xiàn)終身無(wú)藥緩解。

FDA 將與患者、疾病領(lǐng)域?qū)＜摇⑺幤蠹捌渌�相關(guān)方合作，更好地定義臨床緩解、免疫緩解的復(fù)合終點(diǎn)，以及/或經(jīng)驗(yàn)證的 「目標(biāo)導(dǎo)向治療」 終點(diǎn)（例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的 「無(wú)藥緩解定義」 和狼瘡腎炎的完全腎臟應(yīng)答）。FDA 將保持靈活性，將以下患者中心化指標(biāo)納入考量：是否無(wú)需持續(xù)藥物治療、健康相關(guān)生活質(zhì)量指標(biāo)、住院時(shí)間或住院風(fēng)險(xiǎn)、是否需要升級(jí)、調(diào)整或推進(jìn)治療方案等。

近期，F(xiàn)DA 已取消對(duì)目前在美國(guó)獲批上市的 CAR-T 療法的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與緩解策略（REMS）要求，但這不意味著這些要求原本不必要，而是證明了這些要求的實(shí)施成效。

在 FDA 的推動(dòng)下，托珠單抗（tocilizumab）已成為治療細(xì)胞因子釋放綜合征的常規(guī)且普及的藥物。同樣，隨著 CAR-T 細(xì)胞療法向非腫瘤適應(yīng)癥拓展，F(xiàn)DA 將保留根據(jù)需要實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與緩解策略的權(quán)力，以確保這類產(chǎn)品的安全有效應(yīng)用，并鼓勵(lì)企業(yè)保持溝通，以便 FDA 就臨床研發(fā)計(jì)劃提供針對(duì)性反饋。

首款自免 CAR-T 沖刺上市

FDA 這一立場(chǎng)聲明發(fā)布之際，首款自身免疫性疾病 CAR-T 療法或?qū)⒑芸靻?wèn)世。

Kyverna 的 KYV-101 是一款采用全人源化設(shè)計(jì)及 CD28 共刺激結(jié)構(gòu)域的 CD19 CAR-T，被開發(fā)用于治療多種自免疾病。其治療僵人綜合征（SPS）的注冊(cè)性 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)顯示：26 例對(duì)現(xiàn)有療法應(yīng)答不佳的 SPS 患者接受單劑治療后，25 英尺步行計(jì)時(shí)測(cè)試耗時(shí)較基線平均縮短 46%，81% 患者改善幅度超 20%（達(dá)臨床意義閾值），整體安全性良好。

Kyverna 預(yù)計(jì)于 2026 年上半年提交 SPS 適應(yīng)癥的 BLA，將有望成為全球首個(gè)獲批的針對(duì)這一適應(yīng)癥的 CAR-T 療法，也是目前被認(rèn)為最有可能成為首款獲批針對(duì)自免的 CAR-T。

Kyverna 負(fù)責(zé)人曾表示該公司已建立長(zhǎng)期患者監(jiān)測(cè)機(jī)制，其 KYSA-8 臨床試驗(yàn)中的患者計(jì)劃隨訪一年。而 FDA 目前并未明確要求自免 CAR-T 臨床試驗(yàn)的隨訪時(shí)長(zhǎng)。參考腫瘤 CAR-T 藥物的先例，長(zhǎng)期數(shù)據(jù)的獲取屬于上市后承諾，而非獲批的前置條件。

除了 Kyverna 的 KYV-101 外，還有多款自免 CAR-T 也已經(jīng)進(jìn)入中后期臨床研究，BMS 的 CD19 CAR-T 細(xì)胞療法 Zola-cel 已經(jīng)在今年 1 月啟動(dòng)了針對(duì)活動(dòng)性系統(tǒng)性硬化癥的首個(gè) III 期臨床試驗(yàn)。

總結(jié)
在自免 CAR-T 即將邁向商業(yè)化的關(guān)鍵之際，F(xiàn)DA 靈活且審慎的監(jiān)管框架為賽道劃定了安全與創(chuàng)新的平衡線，「與藥企逐案溝通」相當(dāng)于為 CAR-T 產(chǎn)品做了個(gè)性化的上市監(jiān)管規(guī)劃，當(dāng)企業(yè)前置與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通，及時(shí)按照要求進(jìn)行調(diào)整，將會(huì)促使這一進(jìn)程更加順利。

相較于腫瘤這一適應(yīng)癥而言，針對(duì)自免疾病的 CAR-T 往往被強(qiáng)調(diào)需要有更高的安全性，且 FDA 還額外提到了對(duì)生殖的影響考量。隨著首款產(chǎn)品沖刺上市、管線梯隊(duì)持續(xù)擴(kuò)容，自免 CAR-T 將迎來(lái)新的里程碑，監(jiān)管與產(chǎn)業(yè)的同頻共振將有望讓這場(chǎng)治療革命真正惠及患者。