噬菌體篩選助力長效C5a阻斷肽遏制炎癥級聯(lián)反應(yīng)抑制膿毒癥器官衰竭

摘要：
膿毒癥是由感染引發(fā)宿主免疫反應(yīng)失調(diào)，進而導(dǎo)致嚴重器官功能障礙、病死率極高的危重癥，探尋安全有效的干預(yù)手段迫在眉睫。鑒于現(xiàn)有膿毒癥相關(guān)藥物臨床試驗多以失敗告終，本研究通過噬菌體篩選技術(shù)，研發(fā)并驗證了一種新型長效 C5a 阻斷環(huán)狀肽 Cp1，其通過靶向中和炎癥上游關(guān)鍵分子 C5a，阻斷其介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)放大反應(yīng)。感染早期應(yīng)用 Cp1，可高效抑制炎癥因子瀑布效應(yīng)，遏制失控性全身炎癥的發(fā)生發(fā)展，為膿毒癥的防治提供新方向。

實驗結(jié)果 1 分子對接與結(jié)合模式分析解析 mC5a 與 Cp1 的相互作用機制。

為闡明 Cp1 相較其線性對照肽 K1 具備更高結(jié)合親和力與特異性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，本研究采用分子對接及結(jié)合模式分析，系統(tǒng)解析了 mC5a 蛋白與 Cp1 的分子相互作用模式。分子對接結(jié)果以多維度圖示呈現(xiàn)，包括 mC5a-Cp1 復(fù)合物的卡通示意圖（圖 1c）、二維相互作用圖（圖 1d）、蛋白表面結(jié)合圖（圖 1f）及三維精細結(jié)構(gòu)模型（圖 1g）。其中，mC5a 蛋白主鏈骨架以黃色標識，氮原子、氧原子與氫原子分別以藍色、亮紅色及白色渲染，Cp1 則以紫色棒狀模型展示；氫鍵與鹽橋相互作用分別以洋紅色虛線與藍色虛線標示。此外，小鼠 C5a 與人源 C5a 的序列比對結(jié)果，明確了潛在介導(dǎo) Cp1 結(jié)合選擇性的關(guān)鍵氨基酸殘基（圖 1e）。

 

結(jié)構(gòu)分析顯示，Cp1 與 mC5a 之間形成 6 個氫鍵與 2 個鹽橋。具體而言，Cp1 的多個羰基作為氫鍵受體，與 mC5a 的 ARG708 殘基形成兩條氫鍵，鍵長分別為 2.0Å 與 2.4Å；Cp1 咪唑環(huán)上的氮原子作為氫鍵供體，與 mC5a 的 GLU688 殘基形成鍵長為 1.9Å 的氫鍵；Cp1 的羧基氧作為氫鍵受體，與 mC5a 的 ARG684 殘基形成 1.6Å 的氫鍵；Cp1 的多個氨基作為氫鍵供體，與 GLU688 殘基形成兩條鍵長均為 1.6Å 的氫鍵。同時，Cp1 還分別與 mC5a 的 ARG684 及 GLU688 殘基形成兩條鹽橋。與之相比，K1 與 mC5a 的結(jié)合位點存在顯著差異，其形成的氫鍵相互作用強度顯著偏弱，鍵長分別為 2.6Å、3.1Å、2.9Å、3.0Å、2.9Å 與 2.9Å。

 

研究進一步解析了 mC5a 與 C5aR1 的結(jié)合模式（圖 1h、i），三維結(jié)構(gòu)模型顯示二者共形成 7 條氫鍵。值得注意的是，Cp1 與 mC5a 的 ARG708 所形成的兩條高親和力氫鍵（2.0Å、2.4Å），可競爭性干擾 mC5a 的 ARG708 與 C5aR1 的 ASP25 之間的相互作用（鍵長 2.8Å），進而有效阻斷 mC5a-C5aR1 的信號傳導(dǎo)。綜上，Cp1 與 mC5a 的相互作用強度顯著優(yōu)于線性肽 K1，其獨特的結(jié)合位點可更高效地阻斷 mC5a 與受體 C5aR1 的結(jié)合，這為 Cp1 結(jié)合親和力的提升提供了核心結(jié)構(gòu)依據(jù)。從分子機制層面，環(huán)狀肽的環(huán)化策略可增強肽 - 蛋白相互作用間的靜電屏蔽效應(yīng)，同時 C5a 蛋白的疏水區(qū)域可協(xié)同降低 Cp1 的溶劑可及性，最終賦予其優(yōu)異的血漿穩(wěn)定性。

  

實驗結(jié)果 2 新型 C5a 靶向阻斷肽的篩選與鑒定
以重組小鼠 C5a 蛋白為包被抗原，借助噬菌體展示肽庫技術(shù)，從十二肽隨機庫中開展靶向結(jié)合肽的高通量篩選。經(jīng)三輪親和富集與篩選后，隨機挑選八十個陽性單克隆進行 DNA 測序，最終獲得七條特異性候選結(jié)合序列。

 

采用生物層干涉技術(shù)（BLI）進行初步親和力快速篩查，測得候選線性肽 K1–K5 的平衡解離常數(shù)（KD）分別為 5.94×10⁻⁶ M、1.73×10⁻⁵ M、1.10×10⁻⁴ M、8.50×10⁻⁴ M 及 1.09×10⁻² M。在此基礎(chǔ)上，通過表面等離子體共振技術(shù)（SPR）對親和力相對優(yōu)異的線性肽 K1–K4 開展精確驗證，其與小鼠 C5a 的 KD 值分別為 2.85×10⁻⁶ M、5.36×10⁻⁵ M、7.12×10⁻⁶ M 和 2.38×10⁻⁶ M（圖 2a）。

 

綜合親和力與成藥性評估，K1 與 K3 的水溶性顯著優(yōu)于 K2、K4，更適用于膿毒癥小鼠模型的系統(tǒng)性給藥研究，因此被選定為后續(xù)結(jié)構(gòu)優(yōu)化的先導(dǎo)序列。

 

 
實驗結(jié)果 3 線性靶向肽的 C5a 阻斷活性驗證

為評估候選線性肽對 C5a 的功能性阻斷效應(yīng)，采用高表達 C5aR1 的小鼠中性粒細胞，開展競爭性結(jié)合實驗。流式細胞術(shù)檢測結(jié)果表明，K1 與 K3 對 Cy5 標記 C5a 的競爭性阻斷效能顯著優(yōu)于 K2 和 K4（圖 2b）。

 

在 C5a 介導(dǎo)的中性粒細胞趨化實驗中，借助 IncuCyte ZOOM® 活細胞成像系統(tǒng)，對體系內(nèi)總殘留細胞面積進行實時動態(tài)監(jiān)測，結(jié)果進一步證實，K1 和 K3 的體外阻斷活性顯著強于 K2 與 K4（圖 2c）。

 

構(gòu)建小鼠膿毒癥模型并進行體內(nèi)藥效評價，給藥 24 小時后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血漿中炎癥細胞因子及趨化因子水平，結(jié)果顯示 K1 和 K3 的體內(nèi)抗炎作用同樣優(yōu)于 K2 和 K4（圖 2d）。綜合體外阻斷效能與體內(nèi)抗炎活性，選定 K1 與 K3 作為后續(xù)結(jié)構(gòu)優(yōu)化與功能驗證的先導(dǎo)肽。

 

實驗結(jié)果4 環(huán)化策略對線性肽結(jié)合親和力、阻斷特異性及血漿穩(wěn)定性的影響

為提升線性肽K1、K3的結(jié)合親和力、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性及體內(nèi)阻斷效力，作者對其進行頭尾環(huán)化修飾，得到環(huán)狀變體Cp1、Cp3。表面等離子體共振技術(shù)檢測顯示，Cp1、Cp3與mC5a的結(jié)合親和力KD值分別為5.63×10⁻⁶、3.23×10⁻⁶（圖2e）；Cp1與人源C5a（KD=7.41×10⁻⁶）的結(jié)合動力學特性與mC5a相近，且可結(jié)合小鼠C5a-desArg（KD=3.58×10⁻⁶）及小鼠C5（KD=7.12×10⁻⁷）（圖2e），體外競爭性結(jié)合實驗進一步驗證了二者對mC5a的阻斷效力（圖2f）。
 

溶血實驗評估Cp1結(jié)合特異性顯示，陽性對照依庫珠單抗可完全抑制溶血，Cp1組羊紅細胞近100%溶血，表明其結(jié)合C5a不干擾C5裂解及終末膜復(fù)合物（MAC）形成（圖2g）；而Cp3組出現(xiàn)部分溶血，提示其結(jié)合特異性弱于Cp1（圖2g）。流式細胞術(shù)結(jié)果證實（圖2h），Cp1可選擇性阻斷C5a-C5aR1相互作用，不影響抗C5aR1抗體對Cy5-C5a與中性粒細胞結(jié)合的抑制作用。

37℃條件下，采用正常小鼠及CLP模型小鼠50%（v/v）血漿評估Cp1與K1的穩(wěn)定性，HPLC結(jié)果顯示，二者在正常血漿中穩(wěn)定性相當，而環(huán)化修飾顯著提升K1在CLP血漿中的穩(wěn)定性，孵育24小時后Cp1保留率超95%（圖3a, b）。正常小鼠藥代動力學研究顯示（100μg/20g Cp1），Cp1在24小時內(nèi)緩慢消除，給藥14天后血漿初始濃度（68 nmol/mL）保留率仍達90%（圖3c-f）。

 

實驗結(jié)果5 Cp1處理能有效抑制C5a驅(qū)動的中性粒細胞招募與活化

通過測定正常小鼠及CLP模型小鼠血漿中C5a/C5比值，評估Cp1對C5a的體內(nèi)中和效應(yīng)。結(jié)果顯示，Cp1處理可降低C5a/C5比值，且該效應(yīng)在CLP模型小鼠中更為顯著，證實Cp1能有效中和體內(nèi)小鼠C5a（圖3g）。
 

中性粒細胞是膿毒癥病理生理級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)細胞，其功能貫穿疾病全程。補體裂解產(chǎn)物C5a通過C5a-C5aR軸調(diào)控中性粒細胞的活化、趨化及吞噬功能。采用qPCR和ELISA法，測定100μg/20g劑量Cp1給藥后血漿游離DNA（cfDNA）及中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）水平。圖3h、i定量結(jié)果顯示，Cp1給藥可顯著降低血漿cfDNA（↓68%）和NE（↓100%）水平，直接證實其可抑制中性粒細胞活化及呼吸爆發(fā)，抑制率以假手術(shù)組（設(shè)為0%）為基準計算。
 

趨化實驗采用IncuCyte ZOOM®活細胞成像系統(tǒng)進行監(jiān)測與定量分析，圖3k、m中y軸“各組初始面積歸一化總面積”指同一視野內(nèi)各時間點細胞總面積與0小時初始面積的比值，比值越高提示細胞遷移活性越低。結(jié)果顯示，Cp1以劑量依賴性方式抑制C5a驅(qū)動的PMNs及小鼠中性粒細胞募集，證實其對C5a具有有效阻斷作用（圖3k、m）；圖3j、l分別為圖3k、m的24小時定量結(jié)果。
 

采用流式細胞術(shù)，借助紅色大腸桿菌生物顆粒™和綠色金黃色葡萄球菌生物顆粒™定量分析PMNs吞噬功能，隨后利用活體大腸桿菌（革蘭氏陰性菌）和金黃色葡萄球菌（革蘭氏陽性菌）進一步驗證。C5a刺激6小時后，生物顆粒及活菌實驗中C5a誘導(dǎo)的熒光信號均顯著降低，該效應(yīng)可通過Cp1預(yù)孵育緩解（圖3n）。等效C5a劑量下，PMN對金黃色葡萄球菌的吞噬效率下降幅度小于大腸桿菌，推測其原因在于：金黃色葡萄球菌清除依賴C5a非敏感途徑，而大腸桿菌清除高度依賴補體-活性氧軸，該軸可被C5a干擾。上述結(jié)果共同表明，Cp1能有效緩解C5a誘導(dǎo)的PMN吞噬功能障礙。

 

  

實驗結(jié)果 6 Cp1 處理顯著抑制 CLP 誘導(dǎo)膿毒癥小鼠血漿及腹腔沖洗液（PLF）中炎癥因子與趨化因子的表達

血液學分析顯示 CLP 術(shù)后不同組別中性粒細胞與單核細胞的動態(tài)變化。CLP 組循環(huán)中性粒細胞數(shù)量術(shù)后 4h 較假手術(shù)組升高 70%，12h 達峰值，較假手術(shù)組升高 265%；Cp1 處理組中性粒細胞無顯著激增，12h 絕對計數(shù)較 CLP 組下降 63%。CLP 組絕對單核細胞計數(shù) 4h 達首峰，較假手術(shù)組升高 148%；Cp1 處理組單核細胞峰值延遲至 12h，較假手術(shù)組升高 69%，計數(shù)較 CLP 組 4h 峰值降低 38%（圖 3o）。

  

通過定量檢測血漿及腹腔沖洗液中促炎細胞因子與趨化因子，評估 Cp1 對 C5a 介導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)的抑制作用。CLP 術(shù)后 24h，100μg/20g Cp1 處理使血漿促炎因子 IL-6、TNF-α、IL-1β 分別下降 99%、86%、94%；單核細胞趨化因子 CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7 分別下降 21.7 倍、81.9 倍、24.8 倍、18.6 倍、102.3 倍；中性粒細胞趨化因子 CXCL1、CXCL5 分別下降 61.7 倍、4.3 倍；IL-17A、IFN-γ、GM-CSF、CX3CL1 水平亦顯著降低（圖 4a）。腹腔沖洗液中，Cp1 處理使 IL-6、TNF-α、IL-1β 分別下降 73%、77%、62%，CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL12 分別下降 75%、94%、96%、87%、89%、69%、90%（圖 4b），抑制率以假手術(shù)組為 0% 基準計算。

 

Cp1 對血漿細胞因子的抑制作用顯著優(yōu)于等劑量 K1。100μg/20g K1 使血漿 IL-6、TNF-α、IL-1β 分別降低 3.7 倍、1.5 倍、2.0 倍（圖 2d）；而同劑量 Cp1 分別降低 220.5 倍、7.5 倍、18.6 倍（圖 4a），驗證了環(huán)化修飾的體內(nèi)優(yōu)勢。300μg 高劑量 Cp1 亦可顯著抑制血漿及肝臟組織中炎癥因子與趨化因子表達（圖 4）。

 

劑量滴定結(jié)果顯示，100μg 為具有顯著藥理活性的最低有效劑量，后續(xù)動物實驗均采用該劑量。圖 3o 與圖 4 結(jié)果共同證實，Cp1 通過阻斷 C5a 介導(dǎo)的先天免疫細胞募集與過度活化，有效抑制膿毒癥小鼠體內(nèi)炎癥因子與趨化因子的表達，緩解早期炎癥反應(yīng)。

 

 

實驗結(jié)果7 Cp1治療可有效預(yù)防CLP誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠出現(xiàn)器官功能障礙

膿毒癥高死亡率主要源于重要器官損傷及急性衰竭。Cp1治療可有效降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平，提示其對肝功能具有保護作用（圖5a）。與未治療CLP小鼠相比，Cp1處理組血清腎損傷標志物尿素（UREA）和肌酐（CREA）水平顯著降低（圖5b）。血清乳酸脫氫酶（LDH）和乳酸（LAC）升高提示組織損傷，Cp1處理組二者水平顯著下降，進一步證實其強大的器官保護效能（圖5c）。
 

膿毒癥中補體-凝血系統(tǒng)相互作用促進疾病進展，常伴隨消耗性凝血病，表現(xiàn)為凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）升高，凝血酶時間（TT）延長及纖維蛋白原（Fbg）異常。靶向阻斷C5a可同時抑制過度炎癥反應(yīng)及膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙。如圖5d所示，Cp1通過靶向阻斷C5a，顯著減輕膿毒癥對凝血及纖溶系統(tǒng)的病理損傷。
 

此外，Cp1可有效保護膿毒癥小鼠肺損傷，顯著改善膿毒癥誘導(dǎo)的肺血管滲漏，減輕肺泡出血、隔膜增厚及炎癥浸潤等標志性病理改變（圖5e）。與CLP組相比，Cp1處理后循環(huán)內(nèi)皮損傷標志物VCAM-1、E-選擇素和PAI-1水平分別下降100%、71%和93%（圖5f）。同時，Cp1處理組肺內(nèi)皮完整性顯著改善，表現(xiàn)為肺濕干比（W/D比）下降85%、HAS滲漏量（BALF/血清比）下降83%及伊文思藍滲漏量（肺液/血清比）下降54%，上述指標共同證實Cp1對內(nèi)皮細胞的保護作用（圖5g–i）。

 

 

實驗結(jié)果8 Cp1治療能有效控制細菌負荷，并顯著延長CLP誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠的存活時間

為評估Cp1對膿毒癥期間全身細菌播散的調(diào)控效果，對CLP模型小鼠外周血樣本進行定量細菌培養(yǎng)。24小時細菌培養(yǎng)及菌落形成單位（CFU）計數(shù)結(jié)果顯示（圖5j, k），與CLP組相比，100μg和300μg劑量Cp1處理分別使膿毒癥小鼠細菌負荷降低93%和86%，提示Cp1通過早期靶向阻斷C5a介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，可恢復(fù)機體免疫平衡，并顯著增強膿毒癥小鼠的細菌清除能力。

采用Kaplan-Meier法，分析單次給予100μg/20g劑量Cp1或K1后膿毒癥小鼠的存活情況，以確認動物死亡為判定標準。結(jié)果顯示（圖5l），CLP組、CLP＋K1組及CLP+Cp1組的7天存活率分別為0%、0%和60%；三組中位生存時間分別為30小時、48小時和120小時。CLP+Cp1組存活率及中位生存時間顯著提升，證實Cp1的有效干預(yù)作用，提示C5a阻斷是膿毒癥預(yù)防與治療的可行策略。

 

實驗結(jié)果9 Cp1治療可有效清除繼發(fā)感染

為探究短期藥物暴露對繼發(fā)感染反應(yīng)的影響，比較CLP術(shù)后24小時Cp1組與CLP對照組的LPS反應(yīng)性（圖6a）。結(jié)果顯示（圖6b），LPS刺激2小時后，Cp1組IL-6水平較CLP對照組顯著升高，提示膿毒癥中期（24小時）的Cp1暴露，可對CLP處理小鼠的LPS反應(yīng)性發(fā)揮有益調(diào)節(jié)作用。

為評估長期藥物暴露對繼發(fā)感染反應(yīng)的影響，LPS模型小鼠經(jīng)Cp1暴露14天后，進行活菌靜脈注射（圖6c）。菌落計數(shù)結(jié)果顯示（圖6d、e），與未處理對照組相比，Cp1長期（14天）暴露后，仍可有效清除新發(fā)感染。

 

 

實驗結(jié)果10 Cp1處理可阻斷并重塑C5a誘導(dǎo)的外周單核細胞基因表達改變

為探究Cp1靶向阻斷C5a-C5aR1對下游信號通路的調(diào)控效應(yīng)，于人外周血單核細胞（PBMCs）經(jīng)C5a刺激后進行RNA測序分析。差異表達基因（DEGs）篩選標準為|log2FoldChange|≥1且P<0.05。如圖6f所示，各組樣本均表現(xiàn)出高度組內(nèi)一致性。C5a刺激可誘導(dǎo)PBMCs中2552個DEGs上調(diào)（圖6g）；而經(jīng)Cp1預(yù)處理后，2235個DEGs顯著下調(diào)（圖6g），使Cp1處理組基因表達譜與未處理對照組趨于一致（圖6h）。
 

火山圖進一步標注了Cp1預(yù)孵育后關(guān)鍵下調(diào)DEGs，其功能與炎癥調(diào)節(jié)、促炎細胞因子分泌、免疫細胞招募增強及白細胞存活延長相關(guān)（圖6i）。GO富集分析顯示，DEGs中排名前20的分子功能（MF）術(shù)語中，G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體活性下調(diào)具有最高統(tǒng)計學顯著性，為Cp1對C5a-C5aR1軸的精準阻斷提供了強有力的基因水平證據(jù)（圖6j）。
 

Reactome通路富集分析泡狀圖顯示，與GPCR配體結(jié)合相關(guān)的DEGs發(fā)生最顯著改變，進一步證實Cp1的精準阻斷作用（圖6k）。KEGG信號通路富集分析表明，這些DEGs與C5a關(guān)鍵下游信號級聯(lián)顯著重疊，包括炎癥反應(yīng)、細胞凋亡及細胞遷移通路（圖6l, m）。

 

此外，亞細胞定位分析顯示，差異表達基因主要分布于膜結(jié)合區(qū)及細胞外區(qū)室，提示該基因表達改變可能源于Cp1預(yù)孵育介導(dǎo)的細胞外受體相關(guān)信號通路重塑（圖6n）。綜上，生物信息學分析證實，Cp1處理可阻斷并重塑PBMCs中C5a誘導(dǎo)的基因表達譜，為本研究體外及體內(nèi)實驗結(jié)果提供了具有說服力的轉(zhuǎn)錄組水平依據(jù)。

 

實驗結(jié)果11 Cp1表現(xiàn)出令人滿意的生物安全性

通過體外及體內(nèi)實驗，系統(tǒng)評估新型環(huán)狀肽藥物Cp1的生物安全性特征。細胞毒性檢測結(jié)果顯示，梯度濃度Cp1孵育后，細胞活力未發(fā)生顯著下降。血漿細胞因子譜分析及血液學檢測表明，Cp1未誘發(fā)免疫毒性及急性骨髓抑制。血液生化分析與組織病理學檢查進一步證實，Cp1未引發(fā)肝腎功能毒性及組織損傷。綜合上述實驗數(shù)據(jù)，證實Cp1具備良好的生物安全性。

  

膿毒癥相關(guān)的炎癥因子檢測哪里有？

LabEx提供膿毒癥相關(guān)炎癥因子、趨化因子檢測服務(wù)：

 

貨號	產(chǎn)品名	檢測指標
LXLBH10-1	人炎癥10因子Panel	IL-1 β/IL-1F2，IL-2，IL-4，IL-6 ,IL-8/CXCL8，IL-10，IL-12 p70，IL-13，TNF-α，IFN-γ
LXLBM31-1	小鼠趨化因子-31因子Panel	BCA-1/CXCL13,CTACK/CCL27,ENA-78/CXCL5,Eotaxin/CCL11,Eotaxin-2/CCL24,Fractalkine/CX3CL1,GM-CSF,I-309/CCL1,IFN-γ,IL-1β,IL-2,IL-4,IL-6,IL-10,IL-16,IP-10/CXCL10,I-TAC/CXCL11,KC/CXCL1,MCP-1/CCL2,MCP-3/CCL7,MCP-5/CCL12,MDC/CCL22,MIP-1α/CCL3,MIP-1β/CCL4,MIP-3α/CCL20,MIP-3β/CCL19,RANTES/CCL5,SCYB16/CXCL16,SDF-1α/CXCL12,TARC/CCL17,TNF-α
LXLBR10-1	大鼠炎癥10因子Panel	IL-1 β/IL-1F2，IL-2，IL-4，IL-5，IL-6 ，IL-10,IL-12p70,CXCL1/GRO/α/KC/CINC-1，IFN-γ，TNF-α

樂備實（上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司旗下全資子公司），是國內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測以及組學分析服務(wù)的實驗服務(wù)專家，自2018年成立以來，樂備實不斷尋求突破，公司的服務(wù)技術(shù)平臺已擴展到單細胞測序、空間多組學、流式檢測、超敏電化學發(fā)光、Luminex多因子檢測、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學等30多個，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細胞以及組織水平實驗的完整檢測體系。

原文點擊：STTT｜長效 C5a 阻斷肽，遏制炎癥級聯(lián)反應(yīng)，守護膿毒癥患者器官功能