乳酸化修飾的機制探索、前沿進展與疾病關(guān)聯(lián)綜述

一、乳酸化修飾：連接代謝與表觀遺傳調(diào)控的新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾
乳酸化修飾（lactylation），亦稱賴氨酸乳酸化（KLa），是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類蛋白質(zhì)翻譯后修飾。其生化本質(zhì)為乳酸基與蛋白質(zhì)賴氨酸殘基的ε-氨基發(fā)生共價偶聯(lián)，進而參與并調(diào)控基因表達。2019年10月24日，芝加哥大學趙英明教授團隊在《自然》（Nature）期刊上發(fā)表了里程碑式研究成果“Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation”。該研究首次報道在人及小鼠細胞內(nèi)，組蛋白上存在特異的乳酸化修飾，并證實該修飾能直接調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)與基因轉(zhuǎn)錄活性。這一發(fā)現(xiàn)不僅開創(chuàng)了乳酸化修飾研究的先河，也為深入闡釋“代謝‑表觀遺傳”交互調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了全新的分子視角。

圖1. 人類和小鼠的組蛋白乳酸化位點

近年來，圍繞乳酸化修飾的高水平研究成果持續(xù)涌現(xiàn)，其生理與病理功能不斷被揭示。同時，在國家自然科學基金等項目資助中，針對乳酸化修飾的相關(guān)課題數(shù)量亦呈顯著增長趨勢。目前，乳酸化修飾已成為生命科學與基礎(chǔ)醫(yī)學領(lǐng)域備受關(guān)注的前沿研究方向之一。

二、乳酸化修飾的生物學功能與疾病關(guān)聯(lián)研究
（1）Warburg效應(yīng)與組蛋白乳酸化的關(guān)聯(lián)機制
Warburg效應(yīng)的核心特征即細胞在有氧條件下仍維持高水平糖酵解，導致大量乳酸生成。近年研究表明，乳酸不僅作為代謝產(chǎn)物，還可通過誘導組蛋白發(fā)生乳酸化修飾，進而參與表觀遺傳層面的基因表達調(diào)控。這一發(fā)現(xiàn)提示，Warburg效應(yīng)可能通過調(diào)控組蛋白乳酸化等表觀遺傳途徑，影響疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，組蛋白乳酸化修飾的闡明，為深入解析Warburg效應(yīng)在腫瘤、免疫性疾病等病理過程中的分子機制提供了新視角，也為相關(guān)疾病的靶向干預策略開辟了潛在方向。

（2）組蛋白乳酸化修飾的動態(tài)調(diào)控
組蛋白乳酸化是一種在進化上保守、廣泛存在且具有時空動態(tài)特征的蛋白質(zhì)翻譯后修飾。其修飾水平受到特定酶系統(tǒng)的精密調(diào)控，包括負責“寫入”修飾的乳酸轉(zhuǎn)移酶以及負責“擦除”修飾的去乳酸化酶。值得注意的是，部分已知的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）和組蛋白脫乙酰酶（HDAC）也被發(fā)現(xiàn)可能參與調(diào)控包括乳酸化在內(nèi)的多種�；�修飾，提示了不同修飾類型間可能存在交叉調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

圖2. 乳酸介導的組蛋白乳酸化

（3）組蛋白乳酸化在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用
1. 腫瘤發(fā)生發(fā)展
在腫瘤表觀遺傳調(diào)控中，代謝物介導的組蛋白修飾是連接細胞代謝與基因表達的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。組蛋白乳酸化作為其中重要的一種修飾形式，在腫瘤微環(huán)境塑造、免疫逃逸及細胞惡性轉(zhuǎn)化等過程中發(fā)揮重要作用。研究表明，腫瘤細胞代謝重編程產(chǎn)生的乳酸可通過誘導特定組蛋白位點乳酸化，調(diào)控與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)基因的表達。

圖3. 腫瘤代謝物乳酸通過調(diào)節(jié)MOESIN乳酸化和增強調(diào)節(jié)性T細胞中的TGF-β信號傳導來促進腫瘤發(fā)生

2. 肺部疾病
研究顯示，細胞代謝異常與多種肺部疾病的病理進程密切相關(guān)。在肺纖維化、肺動脈高壓等疾病中，肺成纖維細胞、平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞的糖酵解活性異常增強是關(guān)鍵驅(qū)動因素。這種增強的糖酵解不僅導致三羧酸循環(huán)紊亂和能量代謝異常，亦引起乳酸蓄積，進而通過誘導組蛋白乳酸化等表觀遺傳改變，促進細胞增殖、遷移等病理表型。

圖4. 乳酸蓄積誘導的組蛋白乳酸化促進肺動脈平滑肌細胞增殖

3. 免疫調(diào)控
巨噬細胞在天然免疫中具有高度可塑性，其功能狀態(tài)可在促炎與抗炎/修復表型間轉(zhuǎn)換，這一過程對維持免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。近年研究發(fā)現(xiàn)，代謝重編程及其衍生的乳酸可通過調(diào)控組蛋白乳酸化，影響巨噬細胞極化相關(guān)基因的表達，從而調(diào)控其從促炎狀態(tài)向修復狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，在炎癥調(diào)控與組織修復中扮演重要角色。

圖5. TLR信號適配器BCAP通過促進組蛋白乳酸化調(diào)節(jié)炎癥向修復性巨噬細胞的轉(zhuǎn)變

三、研究總結(jié)與未來展望
組蛋白乳酸化作為一種新型的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，其生理與病理功能及調(diào)控機制的深入解析，對于全面理解包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生與發(fā)展具有重要意義。當前研究雖已初步揭示乳酸化修飾在腫瘤生物學、免疫調(diào)控及肺部疾病等領(lǐng)域的復雜作用，然而該研究方向整體仍處于早期階段，諸多關(guān)鍵科學問題亟待闡明。未來研究需進一步揭示乳酸化修飾的特異性“寫入”、“擦除”及“識別”酶系統(tǒng)，明確其在細胞與機體層面的動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并深入探索其作為疾病診斷標志物或治療靶點的轉(zhuǎn)化潛力。

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