ISRIB作為整合應(yīng)激反應(yīng)調(diào)控分子的作用機(jī)制及其研究應(yīng)用

ISRIB（Integrated Stress Response Inhibitor，AbMole，M9242）是一種小分子化合物，能夠特異性抑制整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）的激活。ISR是細(xì)胞在應(yīng)激條件下（如缺氧、病毒感染等）通過(guò)磷酸化真核翻譯起始因子2α（eIF2α）來(lái)調(diào)控蛋白質(zhì)合成的保守通路[1]。磷酸化的eIF2α會(huì)抑制鳥苷酸交換因子eIF2B的活性，從而減緩蛋白質(zhì)合成[2]。ISRIB通過(guò)結(jié)合eIF2B的特定位點(diǎn)，逆轉(zhuǎn)eIF2α磷酸化對(duì)eIF2B的抑制，恢復(fù)蛋白質(zhì)翻譯[3]。

ISRIB（Integrated Stress Response Inhibitor，AbMole，M9242）通過(guò)調(diào)控整合應(yīng)激反應(yīng)表現(xiàn)出多種生物學(xué)效應(yīng)：SRIB能減輕β淀粉樣蛋白（Amyloid β Protein）誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡，但不影響β淀粉樣蛋白的生成[4]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GB）細(xì)胞中，ISRIB可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)Temozolomide（TMZ） 和低氧誘導(dǎo)的凋亡的敏感性[5]。ISRIB在小鼠模型中，能改善慢性應(yīng)激（CRS）誘導(dǎo)的抑郁樣行為，表現(xiàn)為蔗糖偏好增加和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)（FST）中不動(dòng)時(shí)間減少[6]。

此外，ISRIB可減輕腦損傷后的認(rèn)知功能衰退，并增強(qiáng)健康小鼠的認(rèn)知能力[7]。ISRIB在結(jié)核分枝桿菌感染的小鼠模型中，通過(guò)抑制PKR介導(dǎo)的eIF2α磷酸化，阻斷了肺肉芽腫壞死的發(fā)生[8]。這些發(fā)現(xiàn)表明，ISRIB可作為調(diào)控蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的工具分子，為理解ISR在腫瘤、免疫和神經(jīng)功能中的作用提供了幫助。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
 
AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。

*本文所述試劑僅供科研使用

參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] He, W.; Patil, A. S.; Xu, Y. Development and validation of a UHPLC-MS/MS method for the quantitative analysis of trans-ISRIB in human plasma. Journal of chromatography. B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences 2025, 1252, 124469.
[2] Zyryanova, A. F.; Weis, F.; Faille, A.; et al. Binding of ISRIB reveals a regulatory site in the nucleotide exchange factor eIF2B. Science (New York, N.Y.) 2018, 359 (6383), 1533-1536.
[3] Zyryanova, A. F.; Kashiwagi, K.; Rato, C.; et al. ISRIB Blunts the Integrated Stress Response by Allosterically Antagonising the Inhibitory Effect of Phosphorylated eIF2 on eIF2B. Molecular cell 2021, 81 (1), 88-103.e106.
[4] Hosoi, T.; Kakimoto, M.; Tanaka, K.; et al. Unique pharmacological property of ISRIB in inhibition of Abeta-induced neuronal cell death. Journal of pharmacological sciences 2016, 131 (4), 292-295.
[5] Lorenz, N. I.; Sittig, A. C. M.; Urban, H.; et al. Activating transcription factor 4 mediates adaptation of human glioblastoma cells to hypoxia and temozolomide. Scientific reports 2021, 11 (1), 14161.
[6] Luhong, L.; Zhou, H. M.; Tang, X. H.; et al. PERK inhibitor (ISRIB) improves depression-like behavior by inhibitions of HPA-axis over-activation in mice exposed to chronic restraint stress. Behavioural brain research 2024, 471, 115122.
[7] Anand, A. A.; Walter, P. Structural insights into ISRIB, a memory-enhancing inhibitor of the integrated stress response. The FEBS journal 2020, 287 (2), 239-245.
[8] Bhattacharya, B.; Xiao, S.; Chatterjee, S.; et al. The integrated stress response mediates necrosis in murine Mycobacterium tuberculosis granulomas. The Journal of clinical investigation 2021, 131 (3).