細(xì)胞因子類器官培養(yǎng)基等助力揭秘肌苷代謝新機(jī)制突破EGFR-TKI耐藥性

在肺腺癌治療中，EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是 EGFR 突變患者的 “救命藥”，但 10-20 個月內(nèi)不可避免的耐藥問題，一直是臨床和科研的 “老大難”。近期，復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院胸外科團(tuán)隊在《Cancer Letters》發(fā)表重磅研究，從代謝重編程視角切入，首次揭示肌苷（Inosine）代謝軸在 EGFR-TKI 耐藥中的核心作用，并提出靶向肌苷 / A2aR 軸的新策略。而 Absin 的多款產(chǎn)品，作為實驗 “基石”，全程支撐了這項突破性成果的產(chǎn)出。

文獻(xiàn)標(biāo)題：Targeting inosine metabolism to enhance EGFR-targeted therapy in lung adenocarcinoma
發(fā)表期刊：Cancer Letters（IF 10.1）
DOI：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.218069
核心試劑：

貨號	名稱
abs154911	Rabbit anti-Phospho-CREB-1(Ser133) Polyclonal Antibody
abs173590	Rabbit anti-CREB Recombinant Monoclonal Antibody(S-747-60)
abs104727	Rabbit anti-PNP Polyclonal Antibody(Center)
abs149644	Mouse anti-AMPK α1 Monoclonal Antibody
abs174580	Rabbit anti-Phospho-AMPK alpha 1/2 (Thr183/Thr172) Polyclonal Antibody
abs05706	Recombinant Mouse M-CSF Protein
abs9490	基質(zhì)膠（標(biāo)準(zhǔn)型，含酚紅）
abs9525	人肺癌類器官培養(yǎng)基

一、研究思路：層層遞進(jìn)，解鎖耐藥 “代謝密碼”
團(tuán)隊采用 “發(fā)現(xiàn)問題→定位靶點→解析機(jī)制→驗證療效” 的經(jīng)典科研邏輯，步步為營破解耐藥難題：
第一步：篩選耐藥相關(guān)代謝物
先構(gòu)建奧希替尼耐藥細(xì)胞系（OR 細(xì)胞）和藥物耐受持留細(xì)胞（DTP 細(xì)胞），通過高通量代謝組學(xué)對比敏感細(xì)胞、耐藥細(xì)胞及臨床殘留腫瘤樣本，鎖定肌苷（Inosine）為顯著積累的關(guān)鍵代謝物。

第二步：解析肌苷介導(dǎo)耐藥的分子通路
結(jié)合 RNA-seq、Seahorse 代謝分析和信號通路驗證，發(fā)現(xiàn)肌苷通過激活 A2aR-cAMP-PKA-CREB 通路，促進(jìn)線粒體氧化磷酸化（OXPHOS），最終增強(qiáng)細(xì)胞耐藥性。

第三步：尋找調(diào)控肌苷積累的 “開關(guān)”
聚焦肌苷代謝通路關(guān)鍵酶，發(fā)現(xiàn)嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）下調(diào)是肌苷積累的核心原因；進(jìn)一步機(jī)制證實，EGFR-TKI 通過抑制 EGFR/ERK 通路，降低 c-Myc S62 位點磷酸化，從而抑制 PNP 轉(zhuǎn)錄。

第四步：驗證靶向治療潛力
在細(xì)胞、患者來源類器官（PDOs）、細(xì)胞異種移植（CDX）和自發(fā)性肺癌小鼠模型中，驗證 “PNP 過表達(dá)” 或 “A2aR 抑制劑（Taminadenant）” 可顯著逆轉(zhuǎn)耐藥，增強(qiáng) EGFR-TKI 療效。

二、核心研究成果：肌苷代謝軸成耐藥 “突破口”
這項研究的 4 大關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，為肺腺癌耐藥治療提供了全新方向：
肌苷是耐藥的 “代謝標(biāo)志物”
肌苷在 OR 細(xì)胞、DTP 細(xì)胞及臨床 TKI 殘留腫瘤中均顯著升高，且其水平與耐藥程度正相關(guān)；外源性補(bǔ)充肌苷可直接降低細(xì)胞對 EGFR-TKI 的敏感性。

肌苷通過 “A2aR-OXPHOS” 驅(qū)動耐藥
肌苷激活 A2aR 后，通過 cAMP-PKA-CREB 通路上調(diào) OXPHOS 相關(guān)基因表達(dá)，增強(qiáng)線粒體能量代謝，幫助細(xì)胞抵御 TKI 殺傷；抑制 OXPHOS 可恢復(fù)耐藥細(xì)胞對 TKI 的敏感性。

PNP 是調(diào)控肌苷的 “核心靶點”
PNP 是肌苷降解的關(guān)鍵酶，其表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致肌苷堆積；過表達(dá) PNP 不僅可降低肌苷水平，還能通過升高黃嘌呤、尿酸和 ROS 誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞死亡。

靶向肌苷 / A2aR 軸可 “逆轉(zhuǎn)耐藥 + 調(diào)節(jié)免疫”
A2aR 抑制劑（Taminadenant）與 EGFR-TKI 聯(lián)用，不僅在 PDOs、CDX 模型中抑制腫瘤生長，還能減少腫瘤微環(huán)境中 M2 型巨噬細(xì)胞極化，改善免疫抑制狀態(tài)。

三、Absin 產(chǎn)品：科研成果背后的 “關(guān)鍵支撐”
一項高質(zhì)量研究的產(chǎn)出，離不開可靠的實驗工具。在本研究中，Absin 的細(xì)胞因子、抗體、基質(zhì)膠、類器官培養(yǎng)基多款產(chǎn)品，貫穿 “細(xì)胞培養(yǎng)→分子檢測→類器官建模” 關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性提供了核心保障：
1. 巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)核心因子：重組小鼠 M-CSF（貨號：abs05706）

• 應(yīng)用場景：骨髓來源巨噬細(xì)胞（BMDMs）分化誘導(dǎo)
• 實驗作用：研究團(tuán)隊從 6-8 周小鼠股骨、脛骨中提取骨髓細(xì)胞，加入 Absin 的 M-CSF（40 ng/mL）培養(yǎng) 7 天，成功誘導(dǎo)出功能正常的 BMDMs，用于后續(xù)肌苷對巨噬細(xì)胞極化的影響研究。

產(chǎn)品優(yōu)勢：Absin 重組 M-CSF 活性高、純度高，可高效誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞定向分化，確保后續(xù) “肌苷促進(jìn) M2 型極化” 實驗的細(xì)胞模型穩(wěn)定性。

2. 關(guān)鍵蛋白檢測抗體：覆蓋 PNP、AMPK、CREB 等核心靶點
本研究通過 Western blot 和免疫組化（IHC）驗證關(guān)鍵蛋白表達(dá)，Absin 的特異性抗體為分子機(jī)制解析提供了直接證據(jù)：

Absin 抗體產(chǎn)品	貨號	應(yīng)用場景	實驗作用
Rabbit anti-PNP Polyclonal Antibody	abs104727	Western blot、IHC	檢測 PNP 在敏感 / 耐藥細(xì)胞、臨床樣本中的表達(dá)差異，證實 PNP 下調(diào)與肌苷積累相關(guān)
Mouse anti-Active Caspase 3 Monoclonal Antibody	abs149644	Western blot	檢測腺苷對 AMPK 通路的激活作用，證實腺苷通過 AMPK 抵消 A2aR 介導(dǎo)的耐藥
Rabbit anti-Phospho-AMPK alpha 1/2 (Thr183/Thr172) Polyclonal Antibody	abs174580	Western blot	同上，特異性檢測磷酸化 AMPK（活性形式），明確通路激活程度
Rabbit anti-CREB Recombinant Monoclonal Antibody	abs173590	Western blot	檢測 CREB 在肌苷處理后的表達(dá)變化，驗證 cAMP-PKA-CREB 通路激活
Rabbit anti-Phospho-CREB-1(Ser133) Polyclonal Antibody	abs154911	Western blot	同上，特異性檢測磷酸化 CREB（活性形式），量化通路激活水平

產(chǎn)品優(yōu)勢：Absin 抗體特異性強(qiáng)、信噪比高，可精準(zhǔn)檢測目標(biāo)蛋白及其磷酸化形式，幫助團(tuán)隊清晰捕捉 “肌苷→A2aR→cAMP-PKA-CREB” 通路的激活過程，以及 PNP 在耐藥細(xì)胞中的下調(diào)趨勢。

3. 肺腺癌類器官研究核心：Absin 基質(zhì)膠（abs9490）+ 肺癌類器官培養(yǎng)基（abs9525）

• 應(yīng)用場景：EGFR 突變肺腺癌患者來源類器官（PDOs）構(gòu)建與培養(yǎng)
• 實驗作用：研究團(tuán)隊將臨床 EGFR 突變肺腺癌組織解離為單細(xì)胞后，與 Absin 生長因子降低型基質(zhì)膠（abs9490）混合鋪板（形成 30μL 圓頂狀），再加入 Absin 肺癌類器官專用培養(yǎng)基（abs9525）培養(yǎng)，成功構(gòu)建出保留患者腫瘤特征的 PDOs 模型（原文 2.11 節(jié)）。在該模型中，團(tuán)隊驗證了 “肌苷會降低 PDOs 對奧希替尼的敏感性，而 A2aR 抑制劑可恢復(fù)敏感性” 的核心結(jié)論 —— 通過觀察 PDOs 形態(tài)變化和 luminescence 活性檢測，直接證實靶向肌苷 / A2aR 軸的治療潛力。

產(chǎn)品優(yōu)勢：

• Absin 基質(zhì)膠（abs9490）成分明確、批次穩(wěn)定性高，能精準(zhǔn)模擬體內(nèi)腫瘤微環(huán)境，支持 PDOs 長期存活（7-10 天傳代一次）；
• 肺癌類器官培養(yǎng)基（abs9525）含類器官生長必需的細(xì)胞因子與營養(yǎng)成分，可維持腫瘤細(xì)胞的原代特征，確保實驗結(jié)果與臨床場景高度契合。

四、總結(jié)與展望：從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化，Absin 全程護(hù)航
這項研究，不僅揭示了肌苷代謝在 EGFR-TKI 耐藥中的新機(jī)制，更為臨床提供了 “靶向肌苷 / A2aR 軸” 的聯(lián)合治療新策略。而 Absin 作為生命科學(xué)百寶箱，始終以 “高質(zhì)量產(chǎn)品” 為核心，從細(xì)胞因子、特異性抗體到類器官基質(zhì)，全方位滿足腫瘤代謝、信號通路、免疫微環(huán)境等研究需求。

文中使用產(chǎn)品

貨號	名稱	規(guī)格
abs154911	Rabbit anti-Phospho-CREB-1(Ser133) Polyclonal Antibody	50uL/100uL
abs173590	Rabbit anti-CREB Recombinant Monoclonal Antibody(S-747-60)	25uL/100uL
abs104727	Rabbit anti-PNP Polyclonal Antibody(Center)	50uL
abs149644	Mouse anti-AMPK α1 Monoclonal Antibody	50uL/100uL
abs174580	Rabbit anti-Phospho-AMPK alpha 1/2 (Thr183/Thr172) Polyclonal Antibody	50uL/100uL
abs05706	Recombinant Mouse M-CSF Protein	10ug/50ug/100ug/500ug
abs9490	基質(zhì)膠（標(biāo)準(zhǔn)型，含酚紅）	1.5mL×4/1.5mL×8
abs9525	人肺癌類器官培養(yǎng)基	100mL/500mL

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【免責(zé)聲明】本文內(nèi)容基于《Cancer Letters》（DOI: 10.1016/j.mattod.2025.01.009）原文獻(xiàn)，由 AI 解讀整理；文中涉及的原文獻(xiàn)圖片、數(shù)據(jù)等知識產(chǎn)權(quán)歸原期刊及研究團(tuán)隊所有。若存在侵權(quán)情形，敬請及時聯(lián)系我方刪除，我方將積極配合處理。