VcMMAE作為ADC研究關(guān)鍵組件的作用機(jī)制及在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用

VcMMAE（MC-VC-PAB-MMAE，AbMole，M9216）是抗體偶聯(lián)物（ADC）研究中的關(guān)鍵組件，由微管抑制劑MMAE（單甲基奧瑞他汀E，Monomethyl auristatin E，AbMole，M3741）與纈氨酸-瓜氨酸（Vc）連接子構(gòu)成。VcMMAE（MC-VC-PAB-MMAE）可與人源化單抗進(jìn)行連接，這種設(shè)計(jì)使其能夠通過抗體靶向遞送系統(tǒng)精準(zhǔn)作用于目標(biāo)細(xì)胞。其核心作用機(jī)制在于：當(dāng)抗體與靶細(xì)胞表面特定抗原結(jié)合后，整個(gè)復(fù)合物被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，在溶酶體環(huán)境中，組織蛋白酶特異性裂解Vc二肽連接子，釋放出游離的MMAE。MMAE通過與微管蛋白結(jié)合，直接抑制微管聚合過程，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂阻滯于G2/M期，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

VcMMAE作為一種 ”彈頭” 可與多種人源化單抗組成ADC，并在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，展現(xiàn)出靶向性。例如，針對(duì)前列腺特異性膜抗原（PSMA）的PSMA-1-VcMMAE對(duì)PSMA陽性PC3pip細(xì)胞的殺傷效力是陰性PC3flu細(xì)胞的48倍[1]。類似地，抗CD20的Rituximab（利妥昔單抗）-vcMMAE僅對(duì)CD20陽性B細(xì)胞系（如Karpas 299）表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制，而對(duì)陰性細(xì)胞影響較小[2]。OFA-vcMMAE是由VcMMAE（MMAE Vc linker）與Ofatumumab（奧法木單抗）連接后形成的，它對(duì)不同亞型的CD20陽性淋巴瘤細(xì)胞具有顯著殺傷效果，IC50值范圍為5 pg/mL至4.1 ng/mL[3]。Herceptin-vcMMAE則是由抗HER2抗體Trastuzumab（曲妥珠單抗）與vcMMAE（CAS No.：646502-53-6）偶聯(lián)形成。Herceptin-vcMMAE在HER2高表達(dá)細(xì)胞系（如N87、SK-BR-3、ZR-75-1）中，表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性。例如，在SK-BR-3細(xì)胞中，7 nM濃度的Herceptin-vcMMAE即可使細(xì)胞活力降低30%，IC50測(cè)試結(jié)果為80.2 nM。由VcMMAE（MC-Val-Cit-PAB-MMAE）組成的ADC在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也展現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制效果或靶向性：在N87（HER2高表達(dá)）和GFP-MCF7（HER2低表達(dá)）異種移植小鼠模型中，Herceptin-vcMMAE的血漿和腫瘤藥代動(dòng)力學(xué)顯示，其分布與HER2表達(dá)水平相關(guān)。例如，腫瘤中游離MMAE的濃度與HER2表達(dá)呈正相關(guān)[4]。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
 
AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。

*本文所述試劑僅供科研使用 參考文獻(xiàn)與鳴謝
[1] Wang, X.; Shirke, A.; Walker, E.; et al. Small Molecule-Based Prodrug Targeting Prostate Specific Membrane Antigen for the Treatment of Prostate Cancer. Cancers 2021, 13 (3).
[2] Kernan, D. L.; Wen, A. M.; Pitek, A. S.; et al. Featured Article: Delivery of chemotherapeutic vcMMAE using tobacco mosaic virus nanoparticles. Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.) 2017, 242 (14), 1405-1411.
[3] Pan, L.; Zhao, W.; Lai, J.; et al. Sortase A-Generated Highly Potent Anti-CD20-MMAE Conjugates for Efficient Elimination of B-Lineage Lymphomas. Small (Weinheim an der Bergstrasse, Germany) 2017, 13 (6).
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