TBHQ作為Nrf2通路激活劑在氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)中的作用機(jī)制及應(yīng)用

TBHQ（tert-butylhydroquinone，AbMole，M9059）是一種酚類抗氧化劑，具有顯著的抗氧化活性，其作用機(jī)制涉及對Nrf2信號通路的激活。研究表明，TBHQ（特丁基對苯二酚）通過激活Nrf2/HO-1信號通路，上調(diào)抗氧化酶（如SOD2、CAT、NQO1）的表達(dá)，同時抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而減輕氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[1]。TBHQ（tert-butylhydroquinone，AbMole，M9059）在細(xì)胞模型中對谷氨酸（Glutamic acid）誘導(dǎo)的興奮毒性具有保護(hù)作用，例如在大鼠視網(wǎng)膜前體細(xì)胞（R28細(xì)胞）中，TBHQ能逆轉(zhuǎn)谷氨酸誘導(dǎo)的凋亡、線粒體膜電位下降及活性氧（ROS）積累，并調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白（如Bcl-2、Bax、caspase-3）的表達(dá)[1]。

此外，TBHQ（CAS No.：56-86-0）還能通過促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白（LC3B、beclin 1）的表達(dá)，抑制p62積累，從而增強(qiáng)細(xì)胞清除受損組分的能力[2]。在動物實驗中，TBHQ的抗氧化作用在小鼠和大鼠模型中得到了驗證。例如，在小鼠視網(wǎng)膜興奮毒性模型中，TBHQ顯著減少了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGC）的損失，并縮短了視覺誘發(fā)電位的潛伏期[3]，其機(jī)制同樣與Nrf2通路激活及NF-κB抑制密切相關(guān)。另一項研究顯示，TBHQ可改善5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）誘導(dǎo)的大鼠腸道損傷，表現(xiàn)為體重下降程度減輕、腸道黏膜修復(fù)增強(qiáng)，并伴隨炎癥因子（IL-6、TNF-α）水平降低[4]。此外，TBHQ在皮膚移植大鼠模型中通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)，顯著提高了皮瓣存活率[2]。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
 
范例詳解
Phytomedicine. 2023 Jun;114:154790.
中國中醫(yī)科學(xué)院、澳門大學(xué)的科研團(tuán)隊在上述文章中使用了AbMole的ML385（M8692）和TBHQ（tert-butylhydroquinone，AbMole，M9059），實驗人員探究了15,16-二氫丹參酮I（DHT）對缺血性中風(fēng)的保護(hù)作用。科研人員采用永久性大腦中動脈閉塞（pMCAO）構(gòu)建了腦缺血大鼠模型，并以叔丁基過氧化氫（t-BHP）為細(xì)胞損傷誘導(dǎo)劑構(gòu)建了PC12細(xì)胞模型。實驗結(jié)果表明二氫丹參酮I在體外實驗中減少了鐵死亡（Ferroptosis），表現(xiàn)為脂質(zhì)ROS生成減少、Gpx4表達(dá)增加、GSH/GSSG比率提高以及線粒體功能改善，而在Nrf2沉默后，二氫丹參酮I對鐵死亡的抑制作用減弱。

在動物實驗中，二氫丹參酮I降低了神經(jīng)功能評分、梗死體積和腦水腫，增加了局部腦血流量，并改善了pMCAO大鼠的灰白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)。上述現(xiàn)象的機(jī)理涉及DHT激活Nrf2信號通路并抑制了鐵死亡標(biāo)志物事件。而Nrf2激活劑和鐵死亡抑制劑也對pMCAO大鼠起到了保護(hù)作用。AbMole提供的ML385和TBHQ（tert-butylhydroquinone，AbMole，M9059）分別作為Nrf2的抑制劑和激動劑驗證了Nrf2通路在DHT抗缺血性中風(fēng)中的核心作用[5]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
   
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Dai, S.; Wang, C.; Feng, L.; et al. Protective activity of tert-butylhydroquinone against oxidative stress and apoptosis induced by glutamate agonizts in R28 cells and mice retina. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie 2022, 152, 113117.
[2] Wang, K.; Wang, A.; Deng, J.; et al. Tert-butylhydroquinone promotes skin flap survival by inhibiting oxidative stress mediated by the Nrf2/HO-1 signalling pathway. British journal of pharmacology 2024, 181 (23), 4845-4858.
[3] An, Y.; Li, H.; Wang, M.; et al. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 agonist protects retinal ganglion cells in glutamate excitotoxicity retinas. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie 2022, 153, 113378.
[4] Deng, S.; Wu, D.; Li, L.; et al. TBHQ attenuates ferroptosis against 5-fluorouracil-induced intestinal epithelial cell injury and intestinal mucositis via activation of Nrf2. Cellular & molecular biology letters 2021, 26 (1), 48.
[5] Wu, C.; Duan, F.; Yang, R.; et al. 15, 16-Dihydrotanshinone I protects against ischemic stroke by inhibiting ferroptosis via the activation of nuclear factor erythroid 2-related factor 2. Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology 2023, 114, 1547