Doramapimod作為MAPK抑制劑在腫瘤、炎癥及心血管模型中的應(yīng)用

Doramapimod（BIRB-796，達(dá)馬莫德，AbMole，M1675）是一種高效的II型p38α絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的抑制劑。研究表明，Doramapimod不同于傳統(tǒng)的ATP競爭性抑制劑，它是通過結(jié)合p38α MAPK的變構(gòu)口袋發(fā)揮來抑制作用的。該口袋會(huì)在MAPK激活環(huán)上的DFG基序（Asp168-Phe169-Gly170）呈現(xiàn)開放構(gòu)象時(shí)暴露出來。隨后Doramapimod（CAS No.：285983-48-4）與變構(gòu)口袋中的變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，并誘導(dǎo)激酶發(fā)生構(gòu)象變化，從而將MAPK穩(wěn)定在失活的狀態(tài)，抑制其磷酸化下游底物的能力[1]。

Doramapimod（達(dá)馬莫德）在科研中被廣泛用于探索p38 MAPK通路的功能。例如，Doramapimod（BIRB796）在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）A549/DDP細(xì)胞系中，被發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)Asiatic acid（積雪草酸）誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞對Cisplatin（順鉑）的增敏效應(yīng)，表明MAPK通路在上述過程中起到了重要作用[2]。在炎癥與免疫學(xué)研究中，Doramapimod（BIRB796）表現(xiàn)出抗炎的作用。例如Doramapimod（BIRB-796，達(dá)馬莫德，AbMole，M1675）在LPS誘導(dǎo)的炎癥模型中，抑制了TNF-α和IL-1β等炎癥因子的釋放[3]。Doramapimod還在膠原誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠關(guān)節(jié)炎模型中，以每日30 mg/kg（Oral administration）的劑量使關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度降低了63%，并減少關(guān)節(jié)腔炎癥細(xì)胞的浸潤[4]。

Doramapimod在心血管研究中，被用于改善小鼠高血壓和心肌纖維化模型中的病理表型，包括降低血壓、減輕心肌細(xì)胞肥大及減少纖維化面積，同時(shí)下調(diào)心衰標(biāo)志物（如GAL-3、LDHA和BNP）的表達(dá)[5]。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
 
范例詳解
Cell Signal. 2024 Mar;115:111040.
山西醫(yī)科大學(xué)的科研人員在上述文章中使用了來自AbMole的Doramapimod（BIRB-796，達(dá)馬莫德，AbMole，M1675）。實(shí)驗(yàn)人員探討了MBIP基因在食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）中的作用及分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)：MBIP在ESCC組織中表達(dá)顯著升高，且高表達(dá)與更深浸潤、更差預(yù)后相關(guān)；體外實(shí)驗(yàn)顯示MBIP過表達(dá)可增強(qiáng)ESCC細(xì)胞（KYSE150、KYSE450）的增殖、侵襲和遷移能力，抑制凋亡；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)MBIP過表達(dá)顯著增加裸鼠肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量；RNA測序和rescue實(shí)驗(yàn)表明，MBIP通過磷酸化激活JNK/p38 MAPK通路（而非ERK1/2或ERK5），上調(diào)N-cadherin、Vimentin等EMT標(biāo)志物，促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Doramapimod（BIRB796）作為JNK/p38 MAPK特異性抑制劑，用于驗(yàn)證MBIP的作用機(jī)制[6]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
 
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*本文所述產(chǎn)品僅供科研使用
 
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Suplatov, D.; Kopylov, K.; Sharapova, Y.; et al. Human p38alpha mitogen-activated protein kinase in the Asp168-Phe169-Gly170-in (DFG-in) state can bind allosteric inhibitor Doramapimod. Journal of biomolecular structure & dynamics 2019, 37 (8), 2049-2060.
[2] Yu, M.; Zhang, Q.; Shang, W.; et al. Asiatic acid reverses cisplatin resistance in A549/DDP cells by activating the P38 MAPK/Slug pathway. Tissue & cell 2025, 98, 103145.
[3] Bauquier, J. R.; Tennent-Brown, B. S.; Tudor, E.; et al. Anti-inflammatory effects of a p38 MAP kinase inhibitor, doramapimod, against bacterial cell wall toxins in equine whole blood. Veterinary immunology and immunopathology 2020, 220, 109994.
[4] Hölscher, C.; Gräb, J.; Hölscher, A.; et al. Chemical p38 MAP kinase inhibition constrains tissue inflammation and improves antibiotic activity in Mycobacterium tuberculosis-infected mice. 2020, 10 (1), 13629.
[5] Bauquier, J.; Tudor, E.; Bailey, S. Effect of the p38 MAPK inhibitor doramapimod on the systemic inflammatory response to intravenous lipopolysaccharide in horses. Journal of veterinary internal medicine 2020, 34 (5), 2109-2116.
[6] Ma, Y.; Hua, Y.; Yin, X.; et al. MBIP promotes ESCC metastasis by activating MAPK pathway. Cellular signalling 2024, 115, 111040.