光遺傳技術精準調控神經環(huán)路解鎖抑郁癥治療全新靶點

重度抑郁癥以絕望感、快感缺失等負面體驗為特征，傳統(tǒng)藥物治療存在起效延遲和個體差異大的挑戰(zhàn)。本研究提出抑制負面體驗或厭惡感可能產生抗抑郁作用，并通過多模態(tài)行為篩選在雄性小鼠中發(fā)現(xiàn)位于外側與內側韁核之間X區(qū)域（HBX）的表達生長抑素（SST）的神經元是一類特定的抗抑郁神經元。研究團隊通過光遺傳學技術雙向調控SST神經元活性，證明其動態(tài)誘導或緩解抑郁樣行為，并利用單神經元記錄技術解析神經環(huán)路機制，發(fā)現(xiàn)SST神經元接受來自終紋床核（BNST）膽囊收縮素（CCK）神經元的抑制性輸入，同時向腳間核（IPN）腦啡肽原（PENK）神經元發(fā)出興奮性投射。該研究首次揭示了HBX區(qū)SST神經元通過特定環(huán)路編碼抗抑郁作用的細胞類型特異性機制，為靶向神經環(huán)路治療抑郁癥提供了新思路。

本研究由Lingli Luo、Wei Jing、Yiqing Guo、Dan Liu、Aodi He及Youming Lu共同完成，論文標題為"A cell-type-specific circuit of somatostat in neurons in the habenula encodes antidepressant action in male mice"，于2025年4月在《Nature Communications》期刊正式發(fā)表。

重要發(fā)現(xiàn)
01SST神經元的抗抑郁作用驗證
研究團隊通過蔗糖偏好測試（TBP）、條件性位置偏好（CPP）和光/暗箱測試（LDT）等行為學范式，將小鼠分為高/低蔗糖偏好組，發(fā)現(xiàn)高偏好組表現(xiàn)出更強的抗抑郁特征。利用FosCreERT2（TRAP2）技術標記活躍神經元，發(fā)現(xiàn)HBX區(qū)SST神經元在積極情緒狀態(tài)中特異性激活。

通過病毒載體在SST-CRE小鼠HBX區(qū)表達光敏蛋白NpHR3.0或ChR2，實現(xiàn)SST神經元的抑制或激活。抑制SST神經元導致小鼠在懸尾測試（TST）中逃避行為減少，蔗糖偏好下降，社交互動減弱；而激活SST神經元可逆轉慢性輕度應激（CMS）誘導的抑郁樣行為，使小鼠在LDT和EPM測試中表現(xiàn)恢復正常。

02神經環(huán)路結構的解析
通過逆行跨突觸病毒追蹤技術，發(fā)現(xiàn)SST神經元接收來自BNST區(qū)CCK神經元的抑制性GABA能輸入，并直接向IPN區(qū)PENK神經元發(fā)出興奮性谷氨酸能投射。全細胞膜片鉗記錄顯示，光刺激CCK神經元軸突末端可在SST神經元上誘發(fā)能被TTX和荷包牡丹堿阻斷的抑制性突觸后電流（IPSCs）；而刺激SST神經元軸突可在PENK神經元上記錄到被CNQX阻斷的興奮性突觸后電流（EPSCs）。

創(chuàng)新與亮點
01成像技術的突破性應用
本研究創(chuàng)新性地整合多模態(tài)成像技術，實現(xiàn)了從細胞特異性到環(huán)路功能的多尺度解析。通過TRAP2活性標記與RNAscope熒光原位雜交結合，首次在行為學范式下可視化HBX區(qū)SST神經元的激活模式；采用光遺傳學調控與單神經元電生理記錄同步技術，在自由行為動物中實時捕捉神經元動態(tài)編碼過程；運用跨突觸病毒追蹤策略，精確解析CCK→SST→PENK三重神經環(huán)路的連接拓撲結構。

總結與展望
本研究通過整合多學科技術手段，揭示了韁核區(qū)SST神經元通過特定神經環(huán)路編碼抗抑郁作用的新機制，不僅深化了對抑郁癥神經環(huán)路基礎的理解，也為開發(fā)靶向特定環(huán)路的快速抗抑郁療法提供了新方向。未來研究可進一步探索該環(huán)路在不同性別動物模型中的功能差異，以及其與經典單胺類系統(tǒng)的交互作用�；�于本研究發(fā)現(xiàn)的特異性環(huán)路標記物，有望開發(fā)新型深部腦刺激靶點或基因治療策略，為傳統(tǒng)治療無效的抑郁患者提供個性化治療方案。同時，該研究范式可推廣至其他情緒障礙疾病的機制研究，推動神經科學領域向細胞類型特異性精準調控時代邁進。

DOI:10.1038/s41467-025-58591-y.