Fimepinostat作為HDAC/PI3K雙重抑制劑的機(jī)理及在腫瘤研究中的應(yīng)用

Fimepinostat（CUDC-907，AbMole，M2111）是一種雙靶點(diǎn)小分子抑制劑，同時具備對組蛋白去乙酰化酶（HDACs）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的雙重抑制活性。CUDC-907獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)使其在腫瘤相關(guān)的基礎(chǔ)研究中展現(xiàn)出重要價值，目前已成為藥理學(xué)及腫瘤學(xué)基礎(chǔ)研究中的熱門工具分子。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

一、CUDC-907（Fimepinostat）的作用機(jī)理
PI3K/Akt/mTOR和HDAC信號通路在多種生物學(xué)過程中存在相互交叉影響。PI3K/Akt/mTOR通路作為細(xì)胞內(nèi)重要的代謝調(diào)節(jié)器，控制著細(xì)胞生長、增殖和存活的關(guān)鍵過程；而HDAC通過調(diào)節(jié)組蛋白乙�；癄顟B(tài)，影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。同時抑制這兩條通路能夠產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。CUDC-907的分子結(jié)構(gòu)由兩個關(guān)鍵活性結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，分別負(fù)責(zé)與HDACs和PI3K結(jié)合，并通過“linker” 基團(tuán)連接形成雙功能抑制分子。Fimepinostat（CUDC-907，AbMole，M2111）的HDAC結(jié)合結(jié)構(gòu)域由羥肟酸基團(tuán)（-CONHOH）組成，這是HDAC抑制劑的典型通用結(jié)構(gòu)，可通過與HDAC活性中心的鋅離子（Zn²⁺）形成配位鍵，抑制HDAC的酶活；CUDC-907的PI3K結(jié)合結(jié)構(gòu)域含嘧啶并咪唑環(huán)骨架，可嵌入 PI3K 的 ATP 結(jié)合口袋，通過氫鍵與疏水相互作用阻斷PI3K與ATP的結(jié)合，抑制PI3K的催化活性；CUDC-907（Fimepinostat）的linker基團(tuán)是一種柔性亞甲基鏈，其長度與構(gòu)象靈活性可避免兩個活性結(jié)構(gòu)域之間的相互影響，這使得CUDC-907可同時與HDACs和PI3K形成穩(wěn)定復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)協(xié)同抑制效應(yīng)。對于PI3K信號通路，CUDC-90（Fimepinostat）對I類PI3K亞型顯示出強(qiáng)力抑制，對PI3Kα的半數(shù)抑制濃度（IC₅₀）僅為19 nM，對PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ的IC₅₀值分別為54 nM、39 nM和311 nM。在HDAC抑制方面，CUDC-907對I類和IIb類HDAC成員具有高度選擇性，對HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10的IC₅₀分別為1.7 nM、5.0 nM、1.8 nM和2.8 nM^[1]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

二、CUDC-907（Fimepinostat）的研究應(yīng)用
Fimepinostat（CUDC-907，AbMole，M2111）主要用于腫瘤的抑制，例如CUDC-907在非小細(xì)胞肺癌研究中表現(xiàn)出多重抗增殖活性。研究數(shù)據(jù)顯示，CUDC-907（Fimepinostat，Cas: 1339928-25-4）能夠以濃度依賴的方式降低A549和H1299細(xì)胞活力，抑制細(xì)胞增殖。機(jī)制研究表明，CUDC-907引起A549細(xì)胞的G2/M期細(xì)胞周期阻滯，與周期蛋白A、Cdc25C、Cdc2和周期蛋白B1的表達(dá)減少以及p21蛋白水平增加有關(guān)。此外，CUDC-907（Fimepinostat）處理誘導(dǎo)了明顯的DNA損傷反應(yīng)，同時伴有有絲分裂的異常。CUDC-907還可以引起H1299細(xì)胞的程序性死亡，表現(xiàn)為Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9水平的增加。并且有研究發(fā)現(xiàn)CUDC-907與PARP抑制劑Olaparib（AZD2281） 之間具有較強(qiáng)的協(xié)同作用^[2]，其機(jī)制涉及CUDC-907對DNA雙鏈斷裂修復(fù)能力的阻斷。在B細(xì)胞淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中，CUDC-907對多種細(xì)胞系表現(xiàn)出強(qiáng)抑制活性，對Granta 519、DOHH2、RL、Pfeiffer、SuDHL4、Daudi和Raji細(xì)胞的IC₅₀分別為7、1、2、4、3、15和9 nM。在多發(fā)性骨髓瘤模型中，CUDC-907對RPMI8226、OPM-2和ARH77細(xì)胞的IC₅₀分別為2、1和5 nM，這些數(shù)據(jù)顯示CUDC-907在血液腫瘤研究中具有廣泛活性。在急性髓系白血�。ˋML）研究中，CUDC-907能夠下調(diào)AML細(xì)胞中FLT3蛋白的水平。因此CUDC-907與FLT3抑制劑Gilteritinib（ASP2215）可以聯(lián)合使用，其中CUDC-907能夠消除Gilteritinib誘導(dǎo)的FLT3上調(diào)，二者協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在動物模型中，這種聯(lián)合策略顯示出良好的腫瘤抑制潛力。

在胰腺癌研究中，Fimepinostat（CUDC-907，AbMole，M2111）通過HDAC6-FOXO1-c-Myc信號軸抑制c-Myc蛋白的轉(zhuǎn)錄，同時通過PI3K抑制促進(jìn)c-Myc蛋白的降解，這種雙重機(jī)制導(dǎo)致c-Myc蛋白水平顯著下降，進(jìn)而影響胰腺癌細(xì)胞的增殖能力。體外實(shí)驗(yàn)中，CUDC-907以濃度依賴方式將胰腺癌細(xì)胞阻滯于G2/M期，并顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在動物模型中，CUDC-907對胰腺癌細(xì)胞系A(chǔ)spc-1建立的皮下移植瘤模型也表現(xiàn)出顯著的生長抑制活性。在甲狀腺癌研究中，CUDC-907不僅抑制PI3K/AKT信號通路，還影響EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK信號通路。研究證實(shí)CUDC-907（Fimepinostat）在體外抑制甲狀腺癌細(xì)胞的生長、侵襲和遷移，并且在轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌小鼠模型中也能抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移^[4]。

在對腫瘤干細(xì)胞（CSCs）的研究中，發(fā)現(xiàn)其自我更新能力依賴PI3K/Akt/mTOR通路與表觀遺傳調(diào)控（HDACs參與），Fimepinostat（CUDC-907，AbMole，M2111）可通過雙靶點(diǎn)抑制削弱CSCs 的干性特征。在乳腺癌CSCs研究中，CUDC-907 處理可使CD44⁺/CD24⁻細(xì)胞（CSCs標(biāo)志物）比例從20%降至5%，同時降低干性相關(guān)基因（如SOX2、OCT4）的轉(zhuǎn)錄水平，為探索 CSCs 的調(diào)控機(jī)制提供了重要的研究工具^{[5, 6]}。

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參考文獻(xiàn)及鳴謝
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[6] Daniela Tomaselli, Alessia Lucidi, Dante Rotili, et al., Epigenetic polypharmacology: a new frontier for epi‐drug discovery, 40(1) (2020) 190-244.