不同環(huán)尺寸橋聯(lián)雙環(huán)系統(tǒng)與苯環(huán)相比的代謝穩(wěn)定性及生物轉(zhuǎn)化系統(tǒng)分析

富含sp3雜化的橋聯(lián)雙環(huán)烷烴系統(tǒng)作為苯環(huán)的三維飽和生物電子等排體，近年來(lái)在藥物設(shè)計(jì)中備受推崇。然而，針對(duì)不同環(huán)尺寸的橋聯(lián)雙環(huán)系統(tǒng)與苯環(huán)相比的代謝穩(wěn)定性及生物轉(zhuǎn)化系統(tǒng)分析仍屬空白。近日，百時(shí)美施貴寶團(tuán)隊(duì)在JMC系統(tǒng)性驗(yàn)證了苯環(huán)的多種Fsp3生物電子等排體（BCP、BCHex、BCHep和BCO）相較于苯環(huán)具有更好的代謝穩(wěn)定性與ADME（吸收、分布、代謝和排泄）特性。

 
Section.01
How？
苯環(huán)替換為橋聯(lián)雙環(huán)后
如何影響代謝性質(zhì)和理化性質(zhì)

代謝研究結(jié)果表明：（1）橋聯(lián)雙環(huán)烷類(lèi)似物（3a–3f）均表現(xiàn)出優(yōu)于苯環(huán)化合物2c的代謝穩(wěn)定性。在小鼠肝微粒體（MLM）中半衰期提升5.0–7.5倍，在人肝微粒體（HLM）中提升3.9–13.7倍。 （2）立方烷類(lèi)似物3g代謝穩(wěn)定性分別較化合物2c提高了3.6倍和4.5倍，但其穩(wěn)定性仍低于大多數(shù)雙環(huán)類(lèi)似物，表明在該系列中橋聯(lián)雙環(huán)系統(tǒng)通常能賦予更優(yōu)的代謝穩(wěn)定性。

細(xì)胞膜滲透性實(shí)驗(yàn)顯示：BCP（3a）和BCHex（3b）類(lèi)似物的滲透性（164–202 nm/s）顯著高于苯環(huán)衍生物2c（115 nm/s）。水溶性測(cè)定結(jié)果顯示：在雙環(huán)類(lèi)似物中，3a（BCP）的水溶性（36 μg/mL）較苯環(huán)類(lèi)似物2c（6 μg/mL）提升6倍。

 
Section.02
Why？
三維sp³富集環(huán)系增強(qiáng)代謝穩(wěn)定性原因

用sp³雜化的環(huán)烷基結(jié)構(gòu)單元取代單取代苯環(huán)，能有效減少反應(yīng)性代謝物的生成。這歸因于sp³ C-H鍵的氧化代謝通常生成無(wú)反應(yīng)活性的醇類(lèi)代謝物。這種更安全的代謝特征推動(dòng)了人們對(duì)橋聯(lián)雙環(huán)系統(tǒng)作為環(huán)烷基拓展替代物的興趣。

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