Adezmapimod作為p38MAPK選擇性抑制劑的作用機理及在科研中的應(yīng)用

Adezmapimod（SB 203580）是一種p38 MAPK（p38絲裂原活化蛋白激酶）的ATP競爭性抑制劑。Adezmapimod（SB 203580，AbMole，M1781）在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥反應(yīng)調(diào)控、細胞自噬研究以及動物模型研究等方面展現(xiàn)出顯著的科學(xué)價值。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。

一、Adezmapimod（SB 203580）的作用機理
p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）是 MAPK 家族中的重要成員，在細胞信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中扮演著關(guān)鍵角色，廣泛參與多種生物學(xué)過程的調(diào)控。p38 MAPK具有典型的絲氨酸/ 蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，包含 ATP 結(jié)合位點、底物結(jié)合位點以及調(diào)控磷酸化的關(guān)鍵位點。p38 MAPK 的激活通常與細胞受到各種應(yīng)激刺激相關(guān)，這些刺激包括炎癥因子（如 IL-1、TNF-α）、環(huán)境應(yīng)激（如紫外線、滲透壓變化、氧化應(yīng)激）、細胞損傷等。激活后的 p38 MAPK 可通過磷酸化下游的轉(zhuǎn)錄因子（如 ATF2、MEF2C、p53 等），調(diào)控相關(guān)基因的表達，從而引發(fā)細胞的各種應(yīng)答反應(yīng)。p38 MAPK參與調(diào)控的細胞活動主要有炎癥反應(yīng)、應(yīng)激應(yīng)答、細胞凋亡、細胞增殖與分化。Adezmapimod（SB 203580，AbMole，M1781）具有特殊的分子結(jié)構(gòu)，可通過占據(jù)p38 MAPK的ATP結(jié)合口袋的疏水區(qū)域?qū)崿F(xiàn)對后者的特異性抑制。Adezmapimod（SB 203580，AbMole，M1781）對p38 MAPK的選擇性是其它激酶的100倍以上，因此對其它激酶的干擾較小。這種選擇性源于p38 MAPK的ATP結(jié)合域內(nèi)Thr106殘基，該殘基可與Adezmapimod（SB 203580）形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)，而其他激酶（如ERK、JNK等）缺乏此關(guān)鍵位點。

二、Adezmapimod（SB 203580）的科研應(yīng)用
1. Adezmapimod調(diào)節(jié)細胞炎癥反應(yīng)
p38 MAPK 在炎癥信號傳導(dǎo)中處于核心位置，多種炎癥刺激（如脂多糖、細胞因子等）可激活 p38 MAPK 通路，進而引發(fā)下游一系列炎癥相關(guān)反應(yīng)。Adezmapimod（SB 203580，AbMole，M1781）對p38 MAPK 的抑制可阻斷炎癥相關(guān)信號通路的傳導(dǎo)。在巨噬細胞、單核細胞等免疫細胞中，當受到炎癥刺激時，p38 MAPK 的激活會促進IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎細胞因子的合成與分泌^[1]。Adezmapimod（SB 203580）處理后，可顯著降低這些細胞因子的mRNA水平和蛋白表達量。例如，Adezmapimod（SB 203580，AbMole，M1781）能劑量依賴性地抑制脂多糖刺激的巨噬細胞釋放IL-1β和TNF-α，且這種抑制效應(yīng)與p38 MAPK活性的降低密切相關(guān)^[1]。此外，Adezmapimod還可影響趨化因子（如 MCP-1、CXCL8）的表達，這些趨化因子在招募免疫細胞到達炎癥部位的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Adezmapimod（RWJ 64809）通過減少趨化因子的釋放，還可抑制免疫細胞的浸潤，從而減輕局部炎癥反應(yīng)。此外，Adezmapimod還能夠阻斷細胞因子誘導(dǎo)的免疫細胞增殖，例如IL-2誘導(dǎo)的T細胞增殖^[2]。綜上所述，Adezmapimod（RWJ 64809）可從多個角度調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。

2. Adezmapimod（SB 203580）激活細胞自噬和線粒體自噬
Adezmapimod（SB 203580，AbMole，M1781）的另一個顯著作用是能夠激活細胞自噬和線粒體自噬。自噬是一個細胞過程，涉及受損或不必要的細胞成分的降解和再循環(huán)。線粒體自噬是自噬的一種特殊形式，專門靶向并降解受損的線粒體。在一項研究中，實驗人員發(fā)現(xiàn)Adezmapimod （RWJ 64809）可誘導(dǎo)肝細胞癌的自噬，其機制涉及Adezmapimod 對AMPK和DAPK的激活^[3]。上述實驗證實Adezmapimod具有誘導(dǎo)細胞自噬的能力，并且不依賴p38 MAPK^[3]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

3. Adezmapimod（SB 203580）調(diào)節(jié)細胞分化
p38-MAPK信號通路在多種細胞分化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，例如p38-MAPK信號通路可促進成骨細胞分化、脂肪細胞分化^[4]。Adezmapimod（SB 203580，AbMole，M1781）作為p38 MAPK的抑制劑，可用于多種細胞分化的調(diào)節(jié)以及干細胞培養(yǎng)^[4]。例如Adezmapimod是維持小鼠胚胎干細胞干性的重要工具化合物之一。Adezmapimod還可以用于細胞分化的誘導(dǎo)，例如使用 Adezmapimod處理后，神經(jīng)干細胞（NSC）中的神經(jīng)元特異性標志物β- III微管蛋白的表達顯著增加，同時星形膠質(zhì)細胞標志物 GFAP的表達減少，表明Adezmapimod能夠調(diào)控NSC的分化方向，推動其向神經(jīng)元方向分化^[5]。此外，SB203580能夠促進iPSC細胞向中胚層表型的轉(zhuǎn)化^[6]。

4. Adezmapimod（SB 203580）用于動物模型的研究
Adezmapimod（SB 203580，AbMole，M1781）可用于動物神經(jīng)疾病、心血管疾病等多個模型的研究。在一項研究中，Adezmapimod（RWJ 64809）被用于小鼠模型，以研究逆轉(zhuǎn)錄病毒抑制劑誘導(dǎo)的神經(jīng)疼痛。研究發(fā)現(xiàn)，p38-MAPK信號通路在小鼠脊髓中的微膠質(zhì)細胞激活中起重要作用，而Adezmapimod能夠顯著抑制這種激活，從而減輕機械性痛覺傳遞^[7]。Adezmapimod還被用于評估其對豬缺血再灌注損傷的影響。研究發(fā)現(xiàn)，Adezmapimod能夠通過抑制p38-MAPK信號通路，顯著延遲缺血誘導(dǎo)的豬心肌細胞死亡^[8]。

三、范例詳解
1. Nat Commun. 2015 Jan 19;6:6018.
多倫多大學(xué)、美國貝勒醫(yī)學(xué)院、波士頓大學(xué)的科研團隊在上述文章中探討了高強度耐力運動與小鼠心房顫動（AF）易感性增加的關(guān)系及其機制。研究發(fā)現(xiàn)，6周游泳或跑步機運動可改善小鼠心臟泵血功能、降低心率，但會增加AF易感性，具體表現(xiàn)為心房炎癥、纖維化、迷走神經(jīng)張力升高、傳導(dǎo)速度減慢、心肌細胞動作電位延長及 RyR2（S2814 位點）磷酸化等心房特異性重塑，而心室無相應(yīng)變化。進一步研究表明，炎癥因子 TNFα 是運動誘導(dǎo)心房重塑的關(guān)鍵因素：運動通過 TNFα 依賴性途徑激活NF-κB和p38 MAPK通路；使用 TNFα 抑制劑Etanercept、敲除TNFα基因或抑制p38 MAPK，均可阻止運動誘導(dǎo)的心房結(jié)構(gòu)變化和AF的易感性，且不影響運動帶來的有益生理變化（如心率降低、心室功能改善）。此外，運動誘導(dǎo)的心房重塑（如纖維化、AF 易感性）在停止運動 6 周后仍持續(xù)存在，而心率變化可逆轉(zhuǎn)，提示結(jié)構(gòu)重塑具有不可逆性^[9]。AbMole的Adezmapimod（SB 203580，AbMole，M1781）作為 p38 MAPK 抑制劑，在實驗中被用于驗證 p38 MAPK 通路在運動誘導(dǎo)心房重塑中的作用。