糞腸球菌通過FABP2激活群體感應(yīng)信號(hào)導(dǎo)致腸道生態(tài)失調(diào)加重克羅恩病

克羅恩�。–rohn’s disease, CD）是一類復(fù)雜的慢性炎癥性腸病，其發(fā)生發(fā)展與腸道微生態(tài)失衡密切相關(guān)。然而，宿主炎癥因子如何驅(qū)動(dòng)微生態(tài)變化，進(jìn)而形成正反饋環(huán)路，仍缺乏機(jī)制性闡明。

近期，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王啟軍教授團(tuán)隊(duì)在CD發(fā)病機(jī)制研究中取得突破性進(jìn)展，首次提出FABP2作為一種“類信息素”分子被腸道共生菌Enterococcus faecalis劫持，通過其表面蛋白EF3041啟動(dòng)群體感應(yīng)（quorum sensing）通路，進(jìn)而促進(jìn)其定植擴(kuò)增并加重腸道炎癥。該項(xiàng)研究成果發(fā)表在《Gut》雜志上，有望為CD患者多治療提供新靶點(diǎn)。

圖片來源：《Gut》
（https://gut.bmj.com/content/early/2025/06/08/gutjnl-2024-334604）

研究材料與方法
研究人員通過高通量質(zhì)譜測序的方法篩選出了糞腸球菌與FABP2的互作蛋白，并構(gòu)建了Fabp2^-/-和IL10^-/-小鼠（均由賽業(yè)生物提供），從而明確FABP2蛋白在克羅恩病腸道炎癥發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

技術(shù)路線
01 在多例CD患者的糞便、血液和腸道組織樣本中檢測FABP2的表達(dá)情況
02 利用DSS和IL10^-/-小鼠檢測急慢性腸炎中的FABP2蛋白水平和腸道菌群組成
03 深入探索FABP2與糞腸球菌的互作蛋白EF3041，發(fā)現(xiàn)EF3041是激活糞腸球菌下游群體感應(yīng)通路的關(guān)鍵蛋白
04 為腸炎小鼠腹腔注射FABP2抗體或灌胃糞腸球菌ΔEF3041突變株均可顯著改善腸道炎癥

研究結(jié)果
1 FABP2是腸道炎癥的信號(hào)因子
FABP2（fatty acid-binding protein 2）廣泛表達(dá)于小腸上皮細(xì)胞，參與長鏈脂肪酸的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。本研究發(fā)現(xiàn)，在CD患者及DSS誘導(dǎo)腸炎和IL-10缺陷自發(fā)性腸炎小鼠模型（其中Fabp2^-/-和IL10^-/-小鼠均由賽業(yè)生物提供）中，F(xiàn)ABP2在炎癥部位表達(dá)下調(diào)，但在血漿和糞便中的釋放水平顯著升高（圖1）。值得注意的是，F(xiàn)ABP2在炎癥早期便進(jìn)入腸腔，提示其可能主動(dòng)參與腸道菌群生態(tài)的重塑。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，外源補(bǔ)充FABP2蛋白可顯著促進(jìn)腸道共生菌群（尤其是糞腸球菌E. faecalis）的擴(kuò)增，并加劇炎癥表型。

圖1 FABP2在CD患者和腸炎小鼠的腸道組織、糞便和血漿中表達(dá)升高^[1]

2 糞腸球菌依賴EF3041響應(yīng)FABP2蛋白造成的腸菌失調(diào)
通過蛋白互作（pull-down實(shí)驗(yàn)）與質(zhì)譜篩選，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出EF3041作為E. faecalis與FABP2的互作蛋白。EF3041是一種屬于OppABCDF寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的類信息素結(jié)合蛋白，其在E. faecalis中的表達(dá)可被FABP2顯著誘導(dǎo)。在生理功能上，FABP2與EF3041結(jié)合后能激活下游糞腸球菌的群體感應(yīng)通路，包括上調(diào)cylL、gelE等毒力因子基因的表達(dá)，促進(jìn)E. faecalis形成生物膜及細(xì)菌集落聚集（圖2）。

此外，RNA-seq數(shù)據(jù)亦顯示，在FABP2刺激下，E. faecalis中的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、Sec分泌系統(tǒng)和多個(gè)群體感應(yīng)相關(guān)基因被共同上調(diào)。EF3041缺失突變株（ΔEF3041）則完全失去了對(duì)FABP2的響應(yīng)能力，無論在體內(nèi)外模型中均表現(xiàn)出顯著的生長抑制，且無法激活下游的上述信號(hào)通路。

圖2 FABP2通過EF3041促進(jìn)糞腸球菌的生長^[1]

3 干預(yù)FABP2–EF3041軸是CD治療的新策略
研究者采用了兩種策略進(jìn)一步驗(yàn)證了FABP2-EF3041軸在CD發(fā)生發(fā)展中的重要作用，以及干預(yù)FABP2-EF3041軸對(duì)防治CD的效用：（1）在DSS和IL-10 KO小鼠模型中灌胃E. faecalis的ΔEF3041突變株，作為“安全版”進(jìn)行腸道定植，可有效緩解小鼠腸炎；（2）注射FABP2中和抗體，阻斷FABP2在腸腔內(nèi)與細(xì)菌的結(jié)合，同樣減輕了腸道炎癥反應(yīng)。

研究結(jié)論

圖3 FABP2參與調(diào)控腸道炎癥發(fā)生發(fā)展中糞腸球菌增殖的具體機(jī)制圖^[1]

本研究提出并驗(yàn)證了“宿主蛋白–共生菌感應(yīng)–微生態(tài)失衡”這一全新的致病路徑，突破性地揭示了宿主來源的FABP2作為類信息素對(duì)腸道共生菌群的調(diào)控作用（圖3）。“宿主FABP2–糞腸球菌EF3041”信號(hào)軸揭示了一個(gè)典型的“炎癥–菌群–再炎癥”閉環(huán)模型，為理解克羅恩病復(fù)雜的病理過程及開發(fā)精準(zhǔn)干預(yù)手段提供了關(guān)鍵線索。FABP2本身為臨床檢測中的生物標(biāo)志物，其與菌群互作的深入解析，拓展了炎癥性腸病生物標(biāo)志物在干預(yù)策略中的功能定位。未來，圍繞FABP2作為“可藥化信息素”進(jìn)行小分子或抗體藥物研發(fā)，或?qū)⒊蔀檎{(diào)控腸道微生態(tài)、緩解IBD的新突破口。

參考文獻(xiàn)：
[1]Sun Y, Huang X, Zhang Y, Bao W, Lu Z, Zhao W, Rukeya Y, He P, Qi J, Liu S, Jiang X, Zhang R, Yu K, Wang D, Sun Y, Zhao G, Wang Q. Enterococcus faecalis hijacks FABP2 to activate quorum-sensing signals and aggravate Crohn's disease by inducing gut dysbiosis. Gut. 2025 Jun 8:gutjnl-2024-334604. doi: 10.1136/gutjnl-2024-334604.