NaV1.8人源化大鼠助力“無癮止痛”新藥研發(fā)，告別跨物種藥效差異

2025年1月30日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準Vertex Pharmaceuticals的Journavx（Suzetrigine）上市，用于治療成人中度至重度急性疼痛 ^[1]。作為首款口服、選擇性、非阿片類NaV1.8疼痛信號抑制劑，Journavx的獲批標志著近20年來非阿片類鎮(zhèn)痛藥物領域的重大突破。自3月初上市至4月中旬，Journavx在美國醫(yī)院和零售藥店已開出超20,000張?zhí)幏�，Vertex因此上調(diào)2025財年營收預期，反映了市場對新型鎮(zhèn)痛療法的迫切需求與巨大潛力 ^[2]。此外，禮來于5月27日宣布斥資10億美元收購SiteOne Therapeutics，獲得了其即將進入二期臨床試驗的NaV1.8小分子抑制劑管線STC-004，正式加入“無癮止痛”新型藥物市場的競爭 ^[3]。

圖1. Suzetrigine選擇性靶向外周NaV1.8通道抑制疼痛信號，且無成癮性 ^[4]。

阿片類藥物濫用危機與非阿片類止痛藥研發(fā)需求
疼痛是影響全球數(shù)十億人的健康問題，但現(xiàn)有治療方案常伴隨顯著副作用。阿片類藥物雖在疼痛緩解方面效果顯著，卻因高成癮性、濫用風險及潛在的呼吸抑制甚至致命過量問題，引發(fā)全球公共衛(wèi)生危機。以美國為例，自COVID-19大流行以來，超64.5萬人死于阿片類藥物過量，2022年單年死亡人數(shù)達81,806例 ^[5-6]。為應對這一挑戰(zhàn)，各國政府和監(jiān)管機構(gòu)積極推動非成癮性止痛藥研發(fā)。例如，美國自2018年起相繼頒布《支持患者和社區(qū)預防阿片類藥物使用障礙法案》（SUPPORT Act）和《急性疼痛非阿片類鎮(zhèn)痛藥開發(fā)指南》，并啟動“幫助終止長期成癮”（HEAL）倡議，旨在推動非阿片類止痛藥的開發(fā) ^[7]。全球范圍內(nèi)對負責任的阿片類藥物使用及非阿片類疼痛管理方案的倡導，加速了NaV1.8抑制劑等新型療法的研發(fā)，以提供更安全、有效的疼痛治療選擇 ^[8]。

圖2. 美國阿片類藥物濫用致死的三次浪潮 ^[6]。

NaV1.8：新型鎮(zhèn)痛藥物的理想靶點
電壓門控鈉離子通道（NaV）在疼痛信號傳導過程中發(fā)揮著關鍵作用。NaV家族的多個成員廣泛分布于周圍感覺神經(jīng)元，調(diào)控著刺激傳導、動作電位傳輸和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，最終導致痛覺產(chǎn)生 ^[9]。因此，NaV通道一直是藥物研發(fā)的重要靶點，目前多種抗癲癇藥、止痛藥和抗心律失常藥以NaV為作用靶點。

圖3. NaV通道（Na+ VGSC）在疼痛信號轉(zhuǎn)導、傳輸和感知中均發(fā)揮作用 ^[9]。

在NaV家族中，NaV1.7和NaV1.8是鎮(zhèn)痛藥物研究的重點靶點。然而，NaV1.7抑制劑的研發(fā)屢次在臨床試驗中受挫，主要原因包括對脊髓抑制不足、作用時間短、脫靶副作用（如嗅覺喪失）以及毒性問題 ^[10-11]。這表明NaV1.7藥理學阻斷效果與基因缺失效果可能存在差異，且疼痛信號傳導中可能存在代償機制。相比之下，NaV1.8展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。它在外周痛覺神經(jīng)元中高度選擇性表達，并在動作電位的持續(xù)傳播中發(fā)揮關鍵作用，能夠更有效地阻斷疼痛信號 ^[12]。Vertex Pharmaceuticals最新的研究表明，在多個數(shù)據(jù)庫的不同樣本中均未檢測到NaV1.8在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達。這意味著，高選擇性NaV1.8抑制劑能夠特異性地減少疼痛信號在外周感覺神經(jīng)中的傳遞，同時避免非選擇性NaV阻斷劑常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，以及阿片類藥物相關的耐受性和成癮性問題 ^[13-14]。NaV1.8抑制劑通過選擇性阻斷鈉離子流入，降低感覺神經(jīng)元興奮性，從而在疼痛信號到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)之前發(fā)揮作用，其外周選擇性是核心優(yōu)勢。

圖4. Suzetrigine通過穩(wěn)定NaV1.8閉合狀態(tài)產(chǎn)生強直抑制 ^[14]。

為何選擇人源化大鼠模型？
在疼痛研究中，大鼠因其與人類相似的生理藥理特性、適中的體型和豐富的行為學表型，是構(gòu)建急慢性疼痛動物模型的理想選擇 ^[15]。盡管基因編輯技術推動了小鼠模型在疼痛研究中的應用，但隨著大鼠基因編輯技術的進步，大鼠模型在疼痛研究領域展現(xiàn)出更廣闊的應用前景和轉(zhuǎn)化潛力 ^[15-16]。尤其值得注意的是，NaV1.8作為治療急慢性疼痛的潛在藥物靶點，其抑制劑的開發(fā)面臨著跨物種藥效差異的挑戰(zhàn) ^[17]。Merck & Co., Inc.近期的研究發(fā)現(xiàn)，一系列NaV1.8抑制劑對人類NaV1.8通道表現(xiàn)出良好的體外效力和選擇性，但對嚙齒動物的NaV1.8通道顯示出顯著的效價強度右移，嚴重限制了體內(nèi)篩選和候選藥物的選擇 ^[18]。為此，Merck開發(fā)了僅表達人源NaV1.8的大鼠模型，該模型能更準確模擬人類對NaV1.8抑制劑的反應，為新型鎮(zhèn)痛藥物篩選和評估提供更具預測性的平臺，顯著加速研發(fā)進程 ^[18]。

圖5. 候選NaV1.8抑制劑（MSD199）顯著減輕NaV1.8人源化大鼠疼痛反應，但對野生型大鼠無影響 ^[18]。

賽業(yè)生物SD-hSCN10A(NaV1.8)人源化大鼠：助力創(chuàng)新療法研發(fā)
為深入研究NaV1.8體內(nèi)機制并加速新型抑制劑研發(fā)，選用表達人類NaV1.8的動物模型至關重要，尤其在多種NaV1.8抑制劑對人類及非人靈長類動物具有高選擇性的背景下。賽業(yè)生物通過在SD大鼠NaV1.8蛋白的編碼基因Scn10a位點整合人類SCN10A基因（CDS + 3’UTR），成功構(gòu)建僅表達人類NaV1.8的SD-hSCN10A(NaV1.8)人源化大鼠模型（產(chǎn)品編號：CR006）。結(jié)合熱、機械、化學刺激及炎癥、神經(jīng)損傷等建模方式，該模型可為新型NaV1.8抑制劑的篩選、開發(fā)及藥理藥效評估提供更準確、更符合人類特性的平臺，顯著提升新藥研發(fā)的效率和準確性。

圖6. SD-hSCN10A(NaV1.8)人源化大鼠基因編輯構(gòu)建策略。

參考文獻

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