CAR-T細(xì)胞療法目前取得的臨床試驗(yàn)進(jìn)展和面臨挑戰(zhàn)

瀏覽次數(shù)：813　發(fā)布日期：2025-9-24　來(lái)源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療進(jìn)程中，嵌合抗原受體（CAR）-T 細(xì)胞治療無(wú)疑是亮眼的 “突破點(diǎn)”，取得了顯著成功�；仡櫰浒l(fā)展，2013 年抗 CD20 CAR-T 細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)首次啟動(dòng)，此后該療法的臨床試驗(yàn)呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，而我國(guó)研究人員也在產(chǎn)品研發(fā)與臨床前研究賽道上穩(wěn)步前行，斬獲多項(xiàng)重要進(jìn)展。

1、臨床試驗(yàn)進(jìn)展
（1）臨床試驗(yàn)
聚焦中國(guó) CAR-T 細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)進(jìn)展：截至 2021 年 11 月 15 日，國(guó)內(nèi)已注冊(cè)的相關(guān)臨床研究達(dá) 714 項(xiàng)。這其中，包含 510 項(xiàng)在 ClinicalTrials.gov 注冊(cè)的試驗(yàn)，以及 204 項(xiàng)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)試驗(yàn)（詳見(jiàn)圖 1）。從地域分布來(lái)看，CAR-T 細(xì)胞治療的研究中心主要坐落于中國(guó)東部沿海經(jīng)濟(jì)城市。在臨床應(yīng)用中，該療法在中國(guó)以治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤為主，且在 B 系惡性腫瘤治療中應(yīng)用最為廣泛；同時(shí)，中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)并未局限于惡性疾病領(lǐng)域，還主動(dòng)探索 CAR-T 細(xì)胞治療在自身免疫性疾病、傳染性疾病、phems 綜合征等場(chǎng)景中的應(yīng)用潛力。

圖1 中國(guó)與美國(guó)的CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)對(duì)比

（2）新藥研究

聚焦中國(guó) CAR-T 細(xì)胞治療新藥應(yīng)用研究進(jìn)展：迄今為止，國(guó)內(nèi) 32 家生物制藥公司積極投入研發(fā)，累計(jì)向中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交 73 種 CAR-T 細(xì)胞相關(guān)研究新藥的申請(qǐng)，經(jīng)審核后，已有 36 種新藥獲得人體臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。在適應(yīng)癥探索上，急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤是 CAR-T 細(xì)胞治療當(dāng)前測(cè)試中較為常見(jiàn)的方向。此外，兩款抗 CD19 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品表現(xiàn)突出：用于治療復(fù)發(fā)或難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤的阿基侖賽、瑞基奧侖賽，分別于 2021 年 6 月、7 月通過(guò) NMPA 審查，現(xiàn)已成功商業(yè)化，正式應(yīng)用于臨床患者治療。

2、中國(guó) CAR-T 細(xì)胞治療快速擴(kuò)張的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素
（1）積極的政策和法規(guī)為 CAR-T 細(xì)胞治療提供強(qiáng)勁刺激

在《中華人民共和國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十三個(gè)五年規(guī)劃綱要（2016-2020 年）》中，中國(guó)政府明確提出要擴(kuò)大基因組學(xué)及其他生物技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。在國(guó)家層面政策的統(tǒng)籌指導(dǎo)下，相關(guān)主管部門進(jìn)一步出臺(tái)了針對(duì)性的行動(dòng)法規(guī)與實(shí)施細(xì)則，為細(xì)胞療法（含 CAR-T 細(xì)胞治療）的技術(shù)研發(fā)、臨床轉(zhuǎn)化與產(chǎn)業(yè)落地構(gòu)建了清晰的制度框架，有效激發(fā)了行業(yè)發(fā)展活力。

（2）充足的資本支持為 CAR-T 細(xì)胞治療發(fā)展注入動(dòng)力

自 2015 年國(guó)務(wù)院發(fā)布關(guān)于改革藥品、醫(yī)療器械審批流程的相關(guān)意見(jiàn)后，中國(guó)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)迎來(lái)發(fā)展機(jī)遇，CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)程顯著加快，行業(yè)獲得的資金支持也持續(xù)加碼。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018 年至 2021 年期間，中國(guó)細(xì)胞治療領(lǐng)域企業(yè)累計(jì)籌集資金達(dá) 237 億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率高達(dá) 45%；同期內(nèi)，公開(kāi)披露的相關(guān)金融交易共 109 筆（具體數(shù)據(jù)可參考圖2），充足的資本投入為 CAR-T 細(xì)胞治療的技術(shù)突破與產(chǎn)業(yè)擴(kuò)張奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

圖2 中國(guó)CAR-T細(xì)胞治療的資金支持和企業(yè)發(fā)展

（3）中國(guó) CAR-T 細(xì)胞治療的發(fā)展，受益于龐大的患者基礎(chǔ)與快速增長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)系統(tǒng)兩大核心優(yōu)勢(shì)。

一方面，中國(guó) 14.13 億的人口規(guī)模，造就了全球最大的患者集體，為 CAR-T 細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)的受試者招募提供了廣闊空間；另一方面，過(guò)去 15 年里，隨著科普宣傳與醫(yī)療認(rèn)知的提升，患者對(duì)臨床試驗(yàn)的了解不斷加深，參與積極性也逐步提高。從數(shù)據(jù)來(lái)看，根據(jù) Informa 制藥情報(bào)試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)在全球臨床試驗(yàn)中的占比實(shí)現(xiàn)大幅增長(zhǎng)：2016 年時(shí)占比 14%（對(duì)應(yīng)全球 13582 項(xiàng)試驗(yàn)中的 1875 項(xiàng)），到 2020 年已提升至 26%（對(duì)應(yīng)全球 13992 項(xiàng)試驗(yàn)中的 3641 項(xiàng)），臨床試驗(yàn)系統(tǒng)呈現(xiàn)快速發(fā)展態(tài)勢(shì)。

3、CAR-T細(xì)胞治療的主要進(jìn)展

（1）新的靶點(diǎn)探索與拓展

在 2020 年至 2021 年中國(guó)注冊(cè)的 CAR-T 細(xì)胞治療臨床研究中，針對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的靶點(diǎn)選擇呈現(xiàn)出 “主流穩(wěn)定、新興突破” 的特點(diǎn)：CD19 仍是最核心的靶點(diǎn)，其次為 CD22 與 BCMA；在聯(lián)合治療策略及多靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞治療中，CD19、CD20、CD22、BCMA 也是重點(diǎn)靶向?qū)ο�，為血液腫瘤治療提供更全面的方案。

在細(xì)分疾病領(lǐng)域，靶點(diǎn)創(chuàng)新持續(xù)推進(jìn)：急性髓系白血病治療中，創(chuàng)新型雙靶向抗 CLL1-CD33 CAR-T 細(xì)胞已展現(xiàn)出陽(yáng)性療效，為該疾病的免疫治療開(kāi)辟新路徑；針對(duì) T 細(xì)胞來(lái)源的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，CD5、CD7 等新靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化研究取得進(jìn)展，為這類難治性疾病提供了全新治療思路。

在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域，盡管 CAR-T 細(xì)胞治療的應(yīng)用仍處于探索階段，但新靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)，如 GPC3（常用于肝癌等）、Claudin18.2（常用于胃癌、胰腺癌等），為實(shí)體瘤的 CAR-T 治療突破奠定基礎(chǔ)。此外，CAR-T 細(xì)胞治療的應(yīng)用場(chǎng)景還延伸至非惡性疾�。豪缈� CD19-BCMA CAR-T 細(xì)胞用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療，靶向 HIV-1 gp120 的 CAR-T 細(xì)胞用于艾滋病患者治療，進(jìn)一步拓寬了該技術(shù)的應(yīng)用邊界。

（2）功能增強(qiáng)策略的創(chuàng)新突破

為提升 CAR-T 細(xì)胞的治療效果與臨床適用性，中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)在功能優(yōu)化方面開(kāi)展了多維度探索，形成一系列關(guān)鍵進(jìn)展：① 設(shè)計(jì)含共刺激結(jié)構(gòu)域的第三代 CAR：通過(guò)優(yōu)化 CAR 分子結(jié)構(gòu)，增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞的抗白血病活性，提升對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效率；② 免疫檢查點(diǎn)受體阻斷研究取得進(jìn)展：通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)（如 PD-1/PD-L1 等）相關(guān)通路，解除腫瘤微環(huán)境對(duì) CAR-T 細(xì)胞的抑制，恢復(fù)并增強(qiáng)其抗腫瘤功能；③ 多樣化生化修飾：借助各類生化技術(shù)對(duì) CAR-T 細(xì)胞進(jìn)行修飾，進(jìn)一步強(qiáng)化其抗腫瘤特性，如提升細(xì)胞存活時(shí)間、增強(qiáng)浸潤(rùn)能力等；④ 藥物與 CAR-T 細(xì)胞組合策略研究：探索化療、靶向藥等藥物與 CAR-T 細(xì)胞治療的聯(lián)合方案，發(fā)揮協(xié)同作用，提升治療響應(yīng)率與持續(xù)性；⑤ 新型體外培養(yǎng)方案開(kāi)發(fā)：優(yōu)化 CAR-T 細(xì)胞的體外培養(yǎng)條件與流程，提高細(xì)胞制備效率與質(zhì)量，保障臨床應(yīng)用的穩(wěn)定性；⑥ 雞尾酒 CAR-T 細(xì)胞治療探索：通過(guò)聯(lián)合使用針對(duì)不同靶點(diǎn)的 CAR-T 細(xì)胞，形成 “雞尾酒療法”，覆蓋更廣泛的腫瘤細(xì)胞群體，減少耐藥風(fēng)險(xiǎn)。

（3）精確調(diào)節(jié)技術(shù)的優(yōu)化與應(yīng)用

為提升 CAR-T 細(xì)胞治療的安全性與精準(zhǔn)性，研究人員開(kāi)發(fā)了多種精確調(diào)節(jié)策略，有效平衡療效與風(fēng)險(xiǎn)：

FITC-HM-3 雙功能分子（FHBM）的應(yīng)用：該分子不僅能增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞區(qū)分腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的能力，避免 “誤傷” 健康細(xì)胞，還可對(duì) CAR-T 細(xì)胞的活性及細(xì)胞毒性進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控，減少非特異性損傷；
FITC - 葉酸偶聯(lián)物的中間開(kāi)關(guān)作用：將其作為調(diào)節(jié)媒介，可在提升 CAR-T 細(xì)胞治療肺癌療效的同時(shí)，顯著降低治療相關(guān)毒性，為實(shí)體瘤 CAR-T 治療的安全性優(yōu)化提供新思路；
自殺基因系統(tǒng)的引入：在抗 CD19 CAR-T 細(xì)胞中引入 iCasp9 自殺基因，當(dāng) CAR-T 細(xì)胞出現(xiàn)異常激活（如引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性等）時(shí)，研究人員可通過(guò)該系統(tǒng)快速消除異常細(xì)胞，及時(shí)控制治療風(fēng)險(xiǎn)。

（4）異基因 CAR-T 細(xì)胞治療的突破

異基因 CAR-T 細(xì)胞治療（即 “通用型” CAR-T）在療效提升方面取得關(guān)鍵進(jìn)展：從異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）供體來(lái)源的 CAR-T 細(xì)胞，可同時(shí)接收兩類激活信號(hào) —— 一類來(lái)自 T 細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別的異體抗原，另一類來(lái)自白血病細(xì)胞表面抗原。與傳統(tǒng)自體 CAR-T 細(xì)胞相比，這種 “雙重信號(hào)通路” 能顯著增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞的抗白血病活性，提升對(duì)難治性白血病的治療效果，同時(shí)為解決自體 CAR-T 細(xì)胞制備周期長(zhǎng)、個(gè)體差異大等問(wèn)題提供方向。

（5）多能干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞治療探索

多能干細(xì)胞為 CAR-T 及相關(guān)細(xì)胞治療提供了新的細(xì)胞來(lái)源，拓展了治療潛力：

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生 CAR-T 細(xì)胞：iPSC 分化得到的抗 CD19 CAR 誘導(dǎo) T 細(xì)胞，具備完整的免疫反應(yīng)誘導(dǎo)功能，可有效識(shí)別并殺傷靶細(xì)胞，且能實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化制備，降低個(gè)體間差異；
多能干細(xì)胞衍生功能性嗜酸性粒細(xì)胞：從人類多能干細(xì)胞中可高效生成具有活性的嗜酸性粒細(xì)胞，在腫瘤模型實(shí)驗(yàn)中，這類細(xì)胞已展現(xiàn)出明確的殺腫瘤能力，為腫瘤免疫治療提供了除 T 細(xì)胞外的新細(xì)胞類型選擇。

圖3 中國(guó)CAR-T細(xì)胞治療的進(jìn)展

4、展望

當(dāng)前，中國(guó) CAR-T 細(xì)胞治療領(lǐng)域雖成果顯著，但在關(guān)鍵技術(shù)方向仍面臨挑戰(zhàn)，例如靶點(diǎn)選擇的進(jìn)一步優(yōu)化、治療過(guò)程的精準(zhǔn)調(diào)控、細(xì)胞功能的高效增強(qiáng)、合成生物學(xué)技術(shù)的深度融合，以及通用型 CAR-T 細(xì)胞的設(shè)計(jì)與研發(fā)等，這些均是行業(yè)需突破的核心課題。

不過(guò)，技術(shù)探索的步伐從未停歇：借助基因編輯技術(shù)與合成生物學(xué)的精準(zhǔn)調(diào)控能力，中國(guó)在更高效的通用型 CAR-T（UCAR-T）細(xì)胞衍生、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來(lái)源的細(xì)胞免疫療法開(kāi)發(fā)等方向已取得積極進(jìn)展，為解決現(xiàn)有療法的局限提供了新思路。此外，國(guó)內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)還在探索 CAR-T 細(xì)胞治療與異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）相結(jié)合的新型治療策略，該策略有望在提升患者臨床療效的同時(shí)，進(jìn)一步改善治療安全性，為復(fù)雜病例提供更優(yōu)方案。

未來(lái)，隨著這些創(chuàng)新技術(shù)與治療策略的持續(xù)落地，CAR-T 細(xì)胞治療的整體效能將不斷提升，進(jìn)而推動(dòng)細(xì)胞免疫治療在中國(guó)臨床應(yīng)用的廣度與深度，為更多患者帶來(lái)新的治療希望。

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