當(dāng)前位置 > 首頁(yè) > 技術(shù)文章 > Nature文章分享：利用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的糖代謝重塑減緩腫瘤生長(zhǎng)

選型 | 市場(chǎng) | 應(yīng)用 | 使用 | 法規(guī) | 技術(shù) | 其他

Nature文章分享：利用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的糖代謝重塑減緩腫瘤生長(zhǎng)

瀏覽次數(shù)：522　發(fā)布日期：2025-9-17　來源：BioArt

文章來源公眾號(hào)：BioArt 作者：阿童木

膠質(zhì)瘤是最常見的惡性腦腫瘤，由膠質(zhì)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化并獲得侵襲性而形成，能夠迅速滲入腦組織并擴(kuò)展【1】。其中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma, GBM），不僅是成人最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，也是侵襲性最高的一類。臨床上，GBM以進(jìn)展迅速、對(duì)治療高度耐受以及極差的預(yù)后為特征。即便采用目前的標(biāo)準(zhǔn)治療策略——最大限度的手術(shù)切除、放療（RT）及替莫唑胺（TMZ）化療——患者幾乎總會(huì)復(fù)發(fā)，大多數(shù)在確診后1–2年內(nèi)死亡，而這主要源于腫瘤內(nèi)高度異質(zhì)性和顯著的治療耐藥性【2】。因此，揭示并利用GBM的代謝脆弱性，或許能為突破耐藥瓶頸開辟新路徑。

深入理解腫瘤代謝對(duì)于開發(fā)精準(zhǔn)代謝療法至關(guān)重要。傳統(tǒng)的PET顯像、磁共振波譜學(xué)以及代謝組學(xué)方法，可以反映葡萄糖攝取或代謝物豐度，卻難以揭示代謝通路的動(dòng)態(tài)通量。穩(wěn)定同位素示蹤技術(shù)則彌補(bǔ)了這一不足：通過在底物中引入¹³C或¹⁵N等重同位素，研究者能夠直接追蹤其在下游代謝物中的去向，定量描繪不同條件下的代謝變化。在腎癌和肺癌等實(shí)體瘤中，這種方法已揭示出截然不同的代謝模式【3】。然而在腦腫瘤領(lǐng)域，應(yīng)用仍然有限，過去僅有研究提示TCA循環(huán)在膠質(zhì)瘤中保持活躍，并可由葡萄糖或乙酸供能【4】。膠質(zhì)瘤中其他代謝通路的動(dòng)態(tài)特征、與鄰近正常皮層的差異，以及其潛在的治療價(jià)值，仍亟待系統(tǒng)性闡明。

近日，密歇根大學(xué)Daniel R. Wahl,Deepak Nagrath,Wajd N. Al-Holou和Costas A. Lyssiotis實(shí)驗(yàn)室等合作在Nature雜志發(fā)表了題為Rewiring of cortical glucose metabolism fuels human brain cancer growth的研究文章，揭示了在正常皮層中，葡萄糖碳被廣泛用于TCA循環(huán)和神經(jīng)遞質(zhì)合成，而膠質(zhì)瘤則抑制這些 “生理型” 去向，轉(zhuǎn)而掠奪氨基酸等外源碳源，把葡萄糖碳重新分配給核苷酸與NAD/NADH的合成，以滿足快速增殖與侵襲。通過小鼠膳食氨基酸調(diào)控實(shí)驗(yàn)，研究進(jìn)一步證明，限制外源絲氨酸可迫使腫瘤代謝重塑，減緩生長(zhǎng)并增強(qiáng)放化療效果，提示代謝重塑存在可利用的治療窗口。

研究團(tuán)隊(duì)在患者術(shù)中以及小鼠異種移植模型中輸注¹³C-葡萄糖，并通過質(zhì)譜和空間成像追蹤代謝流向。結(jié)果顯示，皮層和腫瘤在糖酵解中間產(chǎn)物的標(biāo)記水平相似，乳酸同位素標(biāo)記比例更高，提示乳酸可能通過交換或攝取進(jìn)入代謝。然而在TCA循環(huán)中，皮層中葡萄糖碳標(biāo)記顯著高于GBM，且能有效轉(zhuǎn)化為谷氨酸、天門冬氨酸、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)；相比之下，GBM的TCA循環(huán)與神經(jīng)遞質(zhì)生成顯著減弱，GABA幾乎缺失。這種差異反映了GBM放棄“神經(jīng)功能型”代謝，轉(zhuǎn)而追求“增殖型”代謝。

盡管葡萄糖攝取水平相當(dāng)，GBM卻顯著增加了核苷酸的¹³C-標(biāo)記，尤其是嘌呤合成的GMP分支和嘧啶合成，從而滿足DNA/RNA合成需求。NAD/NADH的標(biāo)記亦增加，表明葡萄糖碳被重定向至支持增殖和存活的生物合成，而非維持神經(jīng)活動(dòng)的代謝功能。代謝通量分析（MFA）證實(shí)，GBM不僅增加了從頭合成，也增強(qiáng)了核苷酸回收利用。放療后，腫瘤會(huì)短暫性上調(diào)IMP和GMP的從頭合成，而AMP通量下降，提示其通過動(dòng)態(tài)重塑嘌呤代謝來應(yīng)對(duì)DNA損傷修復(fù)需求。這些結(jié)果表明，GBM通過上調(diào)從頭和回收途徑，將葡萄糖代謝從‘生理功能’重定向?yàn)楹塑账嵘锖铣�，以支持增殖需�?/span>。

絲氨酸是核苷酸合成的重要前體。研究發(fā)現(xiàn)，皮層主要通過葡萄糖從頭合成絲氨酸，以m+3標(biāo)記為主；而GBM則以環(huán)境中攝取的m+1絲氨酸為主。¹³C3-絲氨酸輸注實(shí)驗(yàn)確認(rèn)腫瘤更傾向于從血漿直接獲取絲氨酸。RNA測(cè)序亦顯示GBM上調(diào)絲氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝相關(guān)基因，反映其對(duì)絲氨酸的高需求。功能實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)絲氨酸/甘氨酸被剝奪時(shí)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)絲氨酸與核苷酸含量顯著下降，暴露出對(duì)外源供給的依賴。

在小鼠模型中，-SG（無絲氨酸/甘氨酸）飲食降低了循環(huán)絲氨酸水平，并特異性削弱GBM的核苷酸合成與生長(zhǎng)，而對(duì)皮層影響輕微。尤其是在絲氨酸高度依賴外源攝取的模型（如HF2303、GBM38），-SG飲食顯著延緩腫瘤進(jìn)展并改善生存率，同時(shí)增強(qiáng)放化療效果。而在絲氨酸主要來源于葡萄糖從頭合成的GBM12模型中，-SG飲食則無明顯作用。這一差異提示，GBM個(gè)體間存在代謝異質(zhì)性，但具有外源絲氨酸依賴性，絲氨酸依賴模式或可成為分層治療的依據(jù)。

綜上所述，本研究在患者和小鼠模型中，通過代謝示蹤系統(tǒng)描繪了皮層與膠質(zhì)瘤的代謝分工。正常皮層將葡萄糖碳投入TCA循環(huán)和神經(jīng)遞質(zhì)合成，而膠質(zhì)瘤則弱化這些“神經(jīng)型”功能，轉(zhuǎn)而重定向葡萄糖碳至核苷酸與NAD的合成，并在放療后進(jìn)一步上調(diào)嘌呤代謝以應(yīng)對(duì)DNA修復(fù)。同時(shí)，GBM普遍存在對(duì)外源絲氨酸的高度依賴，飲食剝奪迫使其重新分配葡萄糖碳，削弱生物量合成并暴露治療脆弱性。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了腦癌代謝重塑的本質(zhì)，也提供了代謝精準(zhǔn)干預(yù)的可能：與其簡(jiǎn)單“限糖”，不如精準(zhǔn)靶向“糖碳去向”與“絲氨酸依賴”，結(jié)合放化療或核苷酸合成抑制劑，有望改善GBM的治療結(jié)局。

索取資料

發(fā)布者：上�，|馳儀器有限公司
聯(lián)系電話：18521301252
E-mail：xiaojing.su@weichilab.com

【點(diǎn)擊可查看上�，|馳儀器有限公司相關(guān)產(chǎn)品】

分享到：QQ空間新浪微博騰訊微博微信

【所有文章】【本類新聞】【相關(guān)產(chǎn)品】【關(guān)閉窗口】

本類文章

本類新聞

INTEGRA發(fā)布移液器視頻教程助力改善實(shí)驗(yàn)室體驗(yàn)