脫靶效應(yīng)靶點(diǎn)選擇“五大原則”淺析

文章來源公眾號：藥藥小筑 作者：TLBDX

“五大原則”原文

“五大原則”譯文

(1) 臨床可轉(zhuǎn)化性（人體相關(guān)性）： 已有作用于該靶點(diǎn)的活性分子在人體中觀察到相關(guān)副作用，或者基于臨床前相關(guān)系統(tǒng)觀察（并輔以人類遺傳學(xué)或疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)等其他證據(jù)支持），判定其在人體中出現(xiàn)的可能性很高。
淺析：所篩選的靶點(diǎn)和人體副作用具有臨床轉(zhuǎn)化意義和相關(guān)性。優(yōu)先臨床證據(jù)，無臨床數(shù)據(jù)時臨床前或遺傳學(xué)（如靶點(diǎn)突變易誘發(fā)某疾病表型）、疾病關(guān)聯(lián)性（如靶點(diǎn)過表達(dá)與某病理過程相關(guān)）可支持預(yù)判；本質(zhì)上是判斷脫靶風(fēng)險，支持出現(xiàn)陽性數(shù)據(jù)時是否繼續(xù)推進(jìn)化合物的理性決策。

(2) 嚴(yán)重程度： 導(dǎo)致藥物暴露受限的不良反應(yīng)（如限制用藥劑量）與該靶點(diǎn)的作用機(jī)制明確相關(guān)，且存在因果關(guān)系。
淺析：所篩靶點(diǎn)與臨床不良反應(yīng)（如因毒性被迫降低劑量，或停止給藥）的發(fā)生有機(jī)制性因果關(guān)系（如毒性是靶點(diǎn)調(diào)控通路的結(jié)果），即脫靶與安全性問題的嚴(yán)重程度相關(guān)。

(3) 靶點(diǎn)-藥物相互作用混雜性： 有相當(dāng)比例（≥5%）的候選藥物預(yù)期會出現(xiàn)非預(yù)期的（脫靶）相互作用。
淺析：所篩靶點(diǎn)本身易引發(fā)脫靶效應(yīng)，如歷史數(shù)據(jù)提示某些靶點(diǎn)在已上市藥物中得到了脫靶效應(yīng)的驗(yàn)證，并且脫靶具有一定的比例。如果某靶點(diǎn)脫靶非常罕見，一般不進(jìn)入篩選范圍內(nèi)。可能性高優(yōu)先篩選，可能性很低資源浪費(fèi)。

(4) 結(jié)構(gòu)特異性： 靶點(diǎn)相互作用具有獨(dú)特性，無法通過結(jié)構(gòu)相似靶點(diǎn)的作用模式進(jìn)行預(yù)測。
淺析：Panel中的每個靶點(diǎn)必須具備無法被同家族靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)信息替代的獨(dú)特結(jié)合機(jī)制。其核心目的是暴露化合物在真實(shí)人體環(huán)境中可能遭遇的、由結(jié)構(gòu)多樣性導(dǎo)致的不可預(yù)測脫靶效應(yīng)，而非單純追求靶點(diǎn)類型的數(shù)量增長。通過Safety-77的實(shí)踐可見（圖1d）：擴(kuò)大激酶+蛋白酶+核受體的異質(zhì)性組合后，顯著提升了對QT間期異常（多靶點(diǎn)疊加效應(yīng)）、藥物濫用潛力（GPCR與轉(zhuǎn)運(yùn)體交叉作用）等復(fù)雜毒性的預(yù)測能力——這是結(jié)構(gòu)特異性價值的終極體現(xiàn)。

(5) 分析方法可靠性： 必須擁有穩(wěn)定可靠的分析方法，能夠可重復(fù)地檢測到具有藥理學(xué)意義的藥物-靶點(diǎn)相互作用。
淺析：所選擇的靶點(diǎn)具有經(jīng)得起反復(fù)驗(yàn)證的檢測體系，確保高通量篩選結(jié)果可信，避免假陽性/陰性導(dǎo)致項(xiàng)目誤判。比如說檢測體系能模擬人生理環(huán)境的檢測體系，能覆蓋預(yù)期的臨床暴露水平，可多技術(shù)聯(lián)用排除假信號，保障所篩選靶點(diǎn)獲得的數(shù)據(jù)能真實(shí)預(yù)測人體毒性。

通用Safety 77 panel

圖1| 通用Safety-77 panel的覆蓋范圍

a.Panel構(gòu)成演進(jìn)： Brennan等人提出的Safety-77 panel新增了31個獨(dú)特靶點(diǎn)。相比之下，Bowes等人提出的Safety-44panel在靶點(diǎn)篩選框架上（采用類似的靶點(diǎn)可信度評估方法）與之存在定量上的重疊，這與Bendels等人、Lynch等人以及Deaton等人提出的其他panel不同。

b. 靶點(diǎn)類型分布差異： 與Safety-44 panel（內(nèi)圈）相比，Safety-77 panel（外圈）顯著增加了激酶類靶點(diǎn)的占比（77個靶點(diǎn)中占26%，而44個靶點(diǎn)中僅占2%），并新增了蛋白酶等其他酶類靶點(diǎn)。

c. 靶器官覆蓋擴(kuò)展： Safety-44 panel（內(nèi)圈）的靶點(diǎn)主要覆蓋ICH S7A指南要求的核心安全藥理學(xué)器官（心臟、腦、胃腸道系統(tǒng)）相關(guān)的副作用。而Safety-77 panel（外圈）則顯著擴(kuò)展了靶器官覆蓋的多樣性。

d. 特定安全關(guān)注領(lǐng)域的重疊度： Safety-44 panel靶點(diǎn)（綠色）與Safety-77 panel靶點(diǎn)（藍(lán)色）在藥物濫用傾向（符合FDA相關(guān)指南要求，參見Related links）、QT間期延長/縮短效應(yīng)（符合ICH E14/S7B）以及血壓影響（參見Related links）等特定安全領(lǐng)域表現(xiàn)出高度重疊。然而，在其他特定靶器官效應(yīng)方面（如癲癇發(fā)作、致癌性（ICH S1B R2）以及發(fā)育與生殖毒性（ICH S5））的重疊度則相對有限。