高選擇性AKT抑制劑Capivasertib的作用機制及抗腫瘤研究應用

Capivasertib是一種針對絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶AKT（又稱蛋白激酶 B）的小分子抑制劑。由于AKT通路的異常激活與多種生理過程密切相關(guān)，針對該通路的研究成為近年來的科研熱點。Capivasertib（AZD5363，AbMole，M2303）憑借其對AKT多個亞型（AKT1/2/3）的抑制活性，為探索AKT通路的功能及相關(guān)生物學機制提供了重要工具。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。

一、Capivasertib（AZD5363）的作用機制
Capivasertib（AZD5363，AbMole，M2303）是一種高親和力、ATP 競爭型泛AKT（pan-AKT）抑制劑，可高效抑制AKT1、AKT2 和 AKT3的活性。Capivasertib的化學結(jié)構(gòu)包含特殊的嘧啶環(huán)，該結(jié)構(gòu)可與AKT激酶結(jié)構(gòu)域中的ATP 結(jié)合位點形成氫鍵，從而抑制AKT的激酶活性，最終阻斷下游信號通路的傳導。體外酶學實驗表明，該抑制劑對AKT1、AKT2 和AKT3 的半數(shù)抑制濃度（IC₅₀）分別為3 nM、7 nM和7 nM^[1]。與其他AKT抑制劑相比，Capivasertib具有更強的抑制劑活性，并且對其它激酶家族（如 PDK、PKC）的抑制活性較低^[1]。

二、Capivasertib（AZD5363）的科研應用
1. Capivasertib（AZD5363）通過阻斷AKT通路抑制腫瘤細胞增殖
Capivasertib（AZD5363，AbMole，M2303）處理細胞后，可顯著降低AKT下游底物的磷酸化水平。例如用 1 μM的Capivasertib（AZD5363）處理BT474細胞24小時，通過蛋白質(zhì)免疫印跡分析發(fā)現(xiàn)，AKT下游的GSK3β、FOXO1等底物的磷酸化水平明顯下降^[3]。這一現(xiàn)象明確表明Capivasertib可有效阻斷AKT信號的向下傳遞，進而對細胞的多種生物學行為產(chǎn)生影響。在多種腫瘤細胞模型中，Capivasertib 的作用效果顯著。如使用Capivasertib處理MCF-7乳腺癌細胞后，細胞周期停滯在G1期，同時促進細胞凋亡相關(guān)分子如 Bax 的表達上調(diào)，促使細胞走向凋亡^[4]。Capivasertib還能抑制MDA-MB-231乳腺癌細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，減少細胞的遷移與侵襲能力，這對于深入理解腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移機制具有重要意義^[5]。

2. Capivasertib（AZD5363）通過阻斷AKT通路影響腫瘤細胞代謝
Capivasertib（AZD5363，AbMole，M2303）作為AKT的選擇性抑制劑，可通過阻斷PI3K/Akt信號通路的異常激活，顯著調(diào)控腫瘤細胞的代謝。例如Capivasertib 通過抑制AKT進而影響PFKFB3/4、丙酮酸激酶 M2（PKM2）等糖酵解過程中的關(guān)鍵催化酶^[6]，實現(xiàn)了對腫瘤細胞糖代謝的調(diào)控。在脂質(zhì)合成方面，Capivasertib（AZD5363）對 AKT 的抑制可減少 ATP 檸檬酸裂解酶（ACLY）的磷酸化激活，并下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）的表達，從而從頭抑制脂質(zhì)合成，限制了腫瘤細胞快速分裂所需磷脂的生物合成^[6]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

3. Capivasertib（AZD5363）用于動物腫瘤模型研究
Capivasertib（AZD5363，AbMole，M2303）可在多種移植瘤的動物模型中表現(xiàn)出抑瘤活性。例如在PIK3突變（ST3632、ST3932、CTC174等突變）導致的乳腺癌小鼠模型（NOD-SCID 雌鼠）的研究中，Capivasertib以100 mg/kg的劑量和每周4次的注射頻次，有效抑制了腫瘤細胞的體積增長，并且不會導致小鼠體重的明顯變化^[7]。Capivasertib（AZD5363）還能用于AKT1 突變型（E17K突變）乳腺癌細胞的類器官模型（PDO）研究^[8]。Capivasertib在肝細胞癌（HCC）模型中也顯示出抗腫瘤效果，并且通過下調(diào)Akt及其下游分子的激活，改善腫瘤反應，減少肝纖維化^[9]。

4. Capivasertib用于非腫瘤模型研究
在某些自身免疫性疾�。ㄈ珙愶L濕關(guān)節(jié)炎、銀屑�。┲�，免疫細胞（如 T 細胞、B 細胞）的過度活化及組織細胞（如滑膜細胞、角質(zhì)形成細胞）的異常增殖常依賴 PI3K/AKT 通路。Capivasertib（AZD5363，AbMole，M2303）可在體外抑制滑膜成纖維細胞（MH7A）的AKT活性，減少其異常增殖及侵襲性^[10]。此外，Capivasertib（AZD5363）還對血管內(nèi)皮細胞、免疫細胞的AKT激酶活性表現(xiàn)出抑制作用^{[11, 12]}。

三、范例詳解
Oxidative medicine and cellular longevity 2021 (2021) 6662225.
江蘇省人民醫(yī)院的研究人員在上述論文中探討了oxLDL/β2GPI/anti-β2GPI complex（氧化低密度脂蛋白 /β2 糖蛋白 I / 抗 β2 糖蛋白 I 抗體復合物）對血管內(nèi)皮細胞自噬的影響及其分子機制，目的是為了揭示內(nèi)皮自噬與動脈粥樣硬化（AS）的之間的關(guān)系。該研究使用了人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）和小鼠腦內(nèi)皮細胞系（bEnd.3）。結(jié)果顯示oxLDL/β2GPI/anti-β2GPI 復合物顯著降低 LC3-II 和 Beclin1 等自噬標志物的表達，增加 p62 積累，減少自噬體生成，且通過阻斷自噬起始，抑制自噬流。在分子機制上，oxLDL/β2GPI/anti-β2GPI復合物可激活 PI3K/AKT/mTOR 通路（磷酸化PI3K、AKT、mTOR水平升高）和eNOS通路（磷酸化 eNOS 水平升高），而AKT 抑制劑（AZD5363）可抑制eNOS激活，證明eNOS是AKT的下游靶標。綜上，研究證實了oxLDL/β2GPI/anti-β2GPI 復合物通過激活 PI3K/AKT/mTOR 和 eNOS 信號通路抑制內(nèi)皮細胞自噬，進而促進炎癥、氧化應激和凋亡，導致內(nèi)皮細胞功能障礙，并引起AS。上述文章使用了AbMole提供的Capivasertib（AZD5363，AbMole，M2303）作為AKT的抑制劑^[12]。

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參考文獻及鳴謝
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