靶向PCSK9抗體試劑Alirocumab的作用機理及在脂類代謝中的應(yīng)用

Alirocumab（REGN 727，AbMole，M3835）作為一種針對前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的全人源單克隆抗體試劑，在調(diào)節(jié)膽固醇代謝及相關(guān)機制的研究中備受關(guān)注。它通過特異性結(jié)合PCSK9，阻斷其與低密度脂蛋白受體（LDLR）的相互作用，增加肝細(xì)胞表面LDLR數(shù)量，進(jìn)而加速血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的清除，顯著降低血清中LDL-C水平。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

一、Alirocumab（REGN 727）的作用機理
在哺乳動物的肝臟細(xì)胞中會高表達(dá)PCSK9和低密度脂蛋白受體（LDLR），PCSK9由肝臟細(xì)胞分泌后進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，而LDLR則表達(dá)在肝臟細(xì)胞膜上。LDLR的主要功能是負(fù)責(zé)結(jié)合血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），并通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用促進(jìn)LDL-C的攝取，而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的LDL-C和LDL-R復(fù)合物則會在胞內(nèi)體中完成分離，隨后LDL-R發(fā)生構(gòu)象改變，并通過受體回收途徑返回細(xì)胞膜。PCSK9在正常生理狀態(tài)下可與LDLR結(jié)合，形成PCSK9-LDLR復(fù)合物。隨后，該復(fù)合物被細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，在溶酶體中被降解，導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDLR數(shù)量減少，使得肝細(xì)胞對 LDL-C 的攝取能力下降，進(jìn)而導(dǎo)致血液中LDL-C水平升高。這一過程在維持體內(nèi)膽固醇代謝平衡中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，但當(dāng)PCSK9功能異常時，會導(dǎo)致 LDL-C水平過度升高。

Alirocumab（REGN 727，AbMole，M3835）作為一種全人源單克隆抗體試劑，其分子結(jié)構(gòu)具有高度特異性。它能夠與PCSK9蛋白緊密結(jié)合，這種結(jié)合具有高度的親和力和特異性。Alirocumab與PCSK9 結(jié)合后，產(chǎn)生的空間位阻效應(yīng)阻斷了PCSK9與LDLR的結(jié)合位點，使得PCSK9無法與LDLR相互作用。由于PCSK9不能與LDLR結(jié)合，肝細(xì)胞表面的 LDLR不會被內(nèi)吞和降解，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞表面 LDLR數(shù)量增加。大量增加的LDLR能夠更有效地攝取血液中的 LDL-C，加速血漿LDL-C的清除過程。通過這種特異性的抑制機制，Alirocumab 打破了因PCSK9功能異常導(dǎo)致的膽固醇代謝失衡狀態(tài)，為調(diào)節(jié)膽固醇水平，以及血脂水平提供了新的干預(yù)途徑^[1]。本文所述活性物均為科研試劑，僅供有資質(zhì)的科研機構(gòu)或醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行科學(xué)研究用途。
二、Alirocumab的科研應(yīng)用
1. Alirocumab用于高膽固醇血癥研究
高膽固醇血癥作為一種常見的代謝異常狀態(tài)，其特征是血液中膽固醇水平異常升高，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的升高，與多種代謝紊亂及病理過程密切相關(guān)。Alirocumab（SAR 236553，AbMole，M3835）作為一種針對PCSK9的抑制劑，在高膽固醇血癥的科研探索中發(fā)揮著重要作用。特別是聯(lián)合他汀類抑制劑如Rosuvastatin ，可有效抑制血液中高膽固醇的現(xiàn)象。例如在一項研究中，Alirocumab被用于小鼠和非人靈長類動物模型，評估其對膽固醇水平的影響。結(jié)果顯示，Alirocumab能夠顯著降低循環(huán)中LDL-C水平，并且這種降低呈劑量依賴性^[2]。此外，在喂食高脂飲食的靈長類動物中，Alirocumab也顯示出類似的降膽固醇效果^[2]。這些研究結(jié)果表明，Alirocumab在動物模型中能夠有效調(diào)節(jié)膽固醇代謝，為高膽固醇血癥的科學(xué)研究提供了有力的工具試劑。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

2. Alirocumab（阿利西尤單抗）在動脈粥樣硬化動物模型中的研究
在動脈粥樣硬化小鼠模型中，Alirocumab（SAR 236553）被證實可以減少主動脈中膽固醇酯的積累。這種效果與肝臟低密度脂蛋白受體（LDL-R）表達(dá)的增加和總血漿膽固醇的顯著降低有關(guān)。此外，Alirocumab還能夠穩(wěn)定易損的冠狀動脈斑塊。這些研究結(jié)果支持了Alirocumab在動脈粥樣硬化研究中的應(yīng)用潛力^[3]。

3. Alirocumab在膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝硬化模型中的研究
在膽管結(jié)扎（BDL）誘導(dǎo)的肝硬化大鼠模型中，Alirocumab（REGN 727，AbMole，M3835）可用于評估其對氧化應(yīng)激和血流動力學(xué)參數(shù)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，Alirocumab能夠顯著減輕BDL誘導(dǎo)的肝硬化大鼠的全身氧化應(yīng)激，表現(xiàn)為降低丙二醛（TBARS）活性和提高谷胱甘肽過氧化物酶活性。這表明，Alirocumab對氧化應(yīng)激也有調(diào)節(jié)作用^[4]。

三、范例詳解
Metabolism. 2024 Mar;152:155774.
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的科研團隊在上述文章中探討了前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）在膽固醇膽結(jié)石（CGS）形成中的作用及機制，以及PCSK9抑制劑 Alirocumab在預(yù)防和緩解 CGS 中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，CGS可導(dǎo)致血清、膽汁和肝組織中 PCSK9 表達(dá)顯著升高。實驗人員還發(fā)現(xiàn)抑制PCSK9 可減少 PPARα 的溶酶體降解，增強其核表達(dá)，進(jìn)而激活 CYP7A1 轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化；動物實驗結(jié)果顯示，Alirocumab可通過該機制預(yù)防 CGS 形成并溶解已存在的結(jié)石。由AbMole提供的Alirocumab（AbMole，M3835）在文章中的作用主要是作為 PCSK9 抑制劑，在動物實驗中：Alirocumab有效預(yù)防了CGS 形成，膽結(jié)石發(fā)生率顯著降低，膽汁中膽固醇結(jié)晶減少；Alirocumab還能緩解已形成的 CGS，對 CGS 模型小鼠給藥后，結(jié)石最大直徑減小，膽汁中膽固醇水平降低、膽汁酸水平升高，膽固醇飽和指數(shù)下降。
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參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Sandra Hummelgaard, Joachim Pold Vilstrup, Camilla Gustafsen, et al., Targeting PCSK9 to tackle cardiovascular disease, Pharmacology & therapeutics 249 (2023) 108480.
[2] L. T. May, B. A. Bartolo, D. G. Harrison, et al., Translating atherosclerosis research from bench to bedside: navigating the barriers for effective preclinical drug discovery, Clinical science (London, England : 1979) 136(23) (2022) 1731-1758.
[3] 李 慧, 李 飛，臨床醫(yī)學(xué)進(jìn)展, PCSK9抑制劑的心血管保護(hù)機制研究進(jìn)展, 15(3) (2025) 6.
[4] Hui-Chun Huang, Shao-Jung Hsu, Ching-Chih Chang, et al., Effects of PCSK-9 Inhibition by Alirocumab Treatments on Biliary Cirrhotic Rats, 23(13) (2022) 7378.
[5] Z. Chen, W. Shao, Y. Li, et al., Inhibition of PCSK9 prevents and alleviates cholesterol gallstones through PPARα-mediated CYP7A1 activation, Metabolism: clinical and experimental 152 (2024) 155774.