P2X7受體拮抗劑JNJ-47965567的作用機(jī)制及在炎癥免疫中的應(yīng)用

P2X7受體作為一種重要的ATP門(mén)控陽(yáng)離子通道，其功能及調(diào)控機(jī)制一直是科研人員關(guān)注的重點(diǎn)。該受體廣泛參與細(xì)胞的多種生理及病理過(guò)程，包括炎癥反應(yīng)、疼痛信號(hào)傳導(dǎo)、神經(jīng)免疫學(xué)等多個(gè)熱門(mén)研究方向。JNJ-47965567（AbMole，M6848）是一種具有中樞通透性、高親和力且強(qiáng)選擇性的P2X7拮抗劑，為研究P2X7受體的功能及相關(guān)機(jī)制提供了有力的工具。AbMole為全球科研客戶(hù)提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專(zhuān)利引用。

一、JNJ-47965567的作用機(jī)制
JNJ-47965567（AbMole，M6848）是目前研究中常用的親和力高、選擇強(qiáng)的P2X7 拮抗劑之一。P2X7受體是P2X受體家族中的一員，該家族屬于ATP門(mén)控陽(yáng)離子通道，能夠響應(yīng)細(xì)胞外ATP的信號(hào)并介導(dǎo)陽(yáng)離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。P2X7受體在免疫細(xì)胞中，如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等均有較高水平的表達(dá)，這與其在免疫炎癥反應(yīng)中的作用密切相關(guān)^[1]。在神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也存在P2X7受體的表達(dá)，參與神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理過(guò)程。在免疫反應(yīng)中，P2X7 受體的激活可誘導(dǎo) NLRP3 炎癥小體的組裝和激活，促進(jìn) IL-1β、IL-18 等促炎細(xì)胞因子的釋放，參與炎癥的啟動(dòng)和放大。在細(xì)胞凋亡和焦亡過(guò)程中，P2X7 受體的持續(xù)激活可導(dǎo)致膜大孔的形成，促進(jìn)促凋亡因子的釋放，最終引發(fā)細(xì)胞死亡（圖1）^[2]。在神經(jīng)系統(tǒng)中，P2X7 受體參與神經(jīng)元的信號(hào)傳遞、突觸可塑性的調(diào)節(jié)以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化等過(guò)程，與學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)炎癥等密切相關(guān)^[1]。 JNJ-47965567（AbMole，M6848） 能夠精準(zhǔn)地嵌入 P2X7 受體胞外域的負(fù)變構(gòu)口袋 。這一負(fù)變構(gòu)口袋與 ATP 結(jié)合的正構(gòu)口袋相鄰卻相互獨(dú)立，其內(nèi)部由 ASP92、LYS297、TYR295 等關(guān)鍵氨基酸殘基環(huán)繞，這些殘基的獨(dú)特空間排列與化學(xué)性質(zhì)，構(gòu)成了JNJ-47965567特異性結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。當(dāng) JNJ-47965567 進(jìn)入負(fù)變構(gòu)口袋后，通過(guò)與這些殘基形成一系列弱相互作用，如氫鍵、范德華力等，穩(wěn)定受體的非激活構(gòu)象，從而阻止ATP與正構(gòu)口袋結(jié)合和后續(xù)的受體激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這種結(jié)合方式并非直接競(jìng)爭(zhēng) ATP 的結(jié)合位點(diǎn)，而是通過(guò)變構(gòu)效應(yīng)間接調(diào)控受體活性，并賦予了 JNJ-47965567 高度的亞型選擇性，使其能夠特異性地拮抗P2X7受體，而對(duì)其他P2X受體亞型或相關(guān)離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體等影響極小^[1]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

二、JNJ-47965567的科研應(yīng)用
1. JNJ-47965567用于炎癥信號(hào)通路調(diào)控
在炎癥相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中，P2X7 受體激活扮演著關(guān)鍵角色，而JNJ-47965567（AbMole，M6848）能夠?qū)ζ溥M(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)。當(dāng)細(xì)胞受到 LPS（脂多糖）和 BZ-ATP（一種 P2X7 受體激動(dòng)劑，AbMole，M58647）刺激時(shí)，正常情況下 P2X7 受體被激活，進(jìn)而觸發(fā)下游一系列復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中最典型的是 NLRP3 炎癥小體的組裝與激活，最終導(dǎo)致 IL-1β 和 IL-18 等促炎細(xì)胞因子的成熟與釋放。JNJ-47965567 通過(guò)阻斷 P2X7 受體激活，有效抑制了這一信號(hào)通路的傳導(dǎo)。具體而言，其作用可能涉及多個(gè)層面：一方面，由于 JNJ-47965567 與 P2X7 受體結(jié)合，阻止了受體激活后引發(fā)的離子通道開(kāi)放，減少了 Ca²⁺內(nèi)流。而 Ca²⁺作為重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使，其濃度變化在 NLRP3 炎癥小體激活過(guò)程中起著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，Ca²⁺內(nèi)流的減少使得激活 NLRP3 炎癥小體的上游信號(hào)減弱。另一方面，JNJ-47965567 可能干擾了 P2X7受體與 NLRP3 炎癥小體之間的物理相互作用或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)銜接分子的招募，從而阻礙了 NLRP3 炎癥小體的組裝與激活，最終導(dǎo)致 IL-1β 和 IL-18 釋放顯著減少。值得注意的是，在相同刺激條件下，JNJ-47965567 對(duì) IL-6 和 TNF-α 等其他細(xì)胞因子的釋放并無(wú)明顯影響，這進(jìn)一步證實(shí)了其對(duì)炎癥信號(hào)通路調(diào)控的高度選擇性，即主要作用于 P2X7 受體介導(dǎo)的特定炎癥信號(hào)分支。

2. JNJ-47965567用于神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)調(diào)控和相關(guān)疾病的研究
在神經(jīng)系統(tǒng)中，P2X7 受體廣泛分布于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，參與維持神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)以及多種神經(jīng)病理過(guò)程。JNJ-47965567（AbMole，M6848）憑借其良好的中樞通透性，能夠作用于腦內(nèi)的 P2X7 受體，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)產(chǎn)生重要調(diào)控作用。以小膠質(zhì)細(xì)胞為例，作為腦內(nèi)的免疫效應(yīng)細(xì)胞，在病理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞表面的 P2X7 受體被激活，可促使小膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量促炎介質(zhì)，如 IL-1β、TNF-α、NO等，這些介質(zhì)會(huì)對(duì)周?chē)�神�?jīng)元產(chǎn)生過(guò)度刺激，干擾神經(jīng)元的正常功能，甚至導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和死亡。JNJ-47965567 通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞 P2X7 受體的激活，有效減少了促炎介質(zhì)的釋放，從而減輕了對(duì)神經(jīng)元的不良影響，緩解神經(jīng)炎癥相關(guān)的信號(hào)紊亂^[3]。此外，P2X7 受體激活還會(huì)影響胞內(nèi) Ca²⁺濃度平衡，而 JNJ-47965567 通過(guò)阻止受體激活，維持了細(xì)胞內(nèi) Ca²⁺穩(wěn)態(tài)，避免因 Ca²⁺過(guò)載引發(fā)的細(xì)胞損傷和異常信號(hào)傳導(dǎo)。這些綜合作用最終對(duì)神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間的信號(hào)交流以及神經(jīng)系統(tǒng)的整體功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，在神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)病理性疼痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制研究中具有重要意義^[4]。

3. JNJ-47965567調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞型，抑制炎癥反應(yīng)
在T細(xì)胞中，P2X7受體的激活可以影響細(xì)胞的增殖、分化和細(xì)胞因子的分泌。例如，P2X7受體的激活能夠促進(jìn)T細(xì)胞向促炎性表型（如Th1和Th17）分化，同時(shí)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的活性。這種作用與P2X7受體介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活密切相關(guān)。通過(guò)抑制P2X7受體，JNJ-47965567（AbMole，M6848）可以改變T細(xì)胞的命運(yùn)。具體來(lái)說(shuō)，它可以減少T細(xì)胞向促炎性表型的分化，同時(shí)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性。這種調(diào)節(jié)作用對(duì)于控制過(guò)度的免疫反應(yīng)和維持免疫平衡具有重要意義^[5]。在神經(jīng)退行性疾�。ㄈ缂∥�縮側(cè)索硬化癥）和自身免疫性疾�。ㄈ缍喟l(fā)性硬化癥）的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)P2X7受體的過(guò)度激活與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。通過(guò)使用JNJ-47965567抑制P2X7受體，可以減輕小鼠炎癥反應(yīng)，從而改善癥狀^[6]。
4. JNJ-47965567用于動(dòng)物前列腺腫瘤模型的研究
在前列腺腫瘤的動(dòng)物模型中，P2X7受體的表達(dá)通常會(huì)增加，這與腫瘤的進(jìn)展和惡化高度相關(guān)。JNJ-47965567（AbMole，M6848）通過(guò)阻斷P2X7受體，抑制了這一過(guò)程，從而抑制前列腺移植瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，P2X7 受體的激活可誘導(dǎo)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子釋放，而 JNJ-47965567 通過(guò)抑制 P2X7 受體，能減少 IL-1β 等促炎因子在前列腺癌腫瘤微環(huán)境中的釋放。這一作用可改善腫瘤微環(huán)境的炎癥狀態(tài)，削弱其對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用^[6]。

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參考文獻(xiàn)及鳴謝
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