文獻(xiàn)解讀：β-羥基丁酸酯抑制小鼠惡性瘧原蟲發(fā)育并提供抗瘧疾保護(hù)

近日，沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)陳啟軍教授團(tuán)隊(duì)在瘧原蟲治療研究方面取得了研究進(jìn)展。相關(guān)研究成果發(fā)表在國際知名期刊《Nature Metabolism》（IF=20.8、一區(qū)top期刊）上。

瘧疾作為由瘧原蟲引發(fā)的致命傳染病，長期威脅熱帶和亞熱帶地區(qū)人群健康。當(dāng)前，惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物的耐藥性不斷擴(kuò)散，亟需開發(fā)全新防控策略。既往研究已證實(shí)，宿主環(huán)境因素（如飲食限制、糖酵解抑制、高脂飲食）可通過調(diào)控瘧原蟲營養(yǎng)感知機(jī)制影響其發(fā)育，但宿主代謝變異（尤其是酮體代謝）對血液期瘧原蟲感染性的作用尚未明確。

酮體代謝是哺乳動物在葡萄糖匱乏（如禁食、長時間運(yùn)動）時的關(guān)鍵能量供應(yīng)途徑，主要產(chǎn)生 β- 羥基丁酸（βOHB）、乙酰乙酸（AcAc）和丙酮三種小分子，其中βOHB是含量最高、功能最核心的酮體—不僅可作為能量來源，還能通過抑制組蛋白去乙�；�酶（HDAC）調(diào)控基因表達(dá)、參與代謝調(diào)節(jié)與氧化應(yīng)激防護(hù)。在惡性瘧原蟲中，HDAC是調(diào)控寄生蟲發(fā)育相關(guān)基因的關(guān)鍵蛋白，其抑制劑已被證實(shí)可在體外和動物模型中殺滅瘧原蟲，這提示高濃度 βOHB 可能通過干擾瘧原蟲生物調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮抗瘧作用。

該研究結(jié)論表明，生酮飲食（KD）可顯著提高小鼠血液中βOHB的濃度，并完全保護(hù)小鼠免受伯氏瘧原蟲（Plasmodium berghei）感染，外源性補(bǔ)充βOHB也能顯著延長感染小鼠的生存期并抑制寄生蟲血癥。更重要的是，βOHB在體外同樣能劑量依賴性地抑制人惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）的增殖，其半數(shù)抑制濃度（IC50）為7.3 mM，且該效應(yīng)不引起溶血。機(jī)制上，βOHB 通過雙重途徑抑制瘧原蟲發(fā)育，代謝層面可顯著降低伯氏瘧原蟲和惡性瘧原蟲感染紅細(xì)胞（iRBCs）內(nèi)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平，破壞瘧原蟲糖酵解 - 糖異生通路、氧化磷酸化通路的能量供應(yīng)，補(bǔ)充 NAD 可完全逆轉(zhuǎn)其對瘧原蟲增殖的抑制作用，基因表達(dá)層面則通過下調(diào)瘧原蟲紅細(xì)胞入侵（如裂殖子表面蛋白 MSPs、頂膜抗原 AMA1、棒狀體蛋白 ROPs 等基因）、發(fā)育（如 APiAP2 轉(zhuǎn)錄因子、鈣依賴性蛋白激酶 6 CDPK6 等基因）及毒力相關(guān)基因的表達(dá)，同時抑制核糖體生物合成、DNA 復(fù)制相關(guān)通路，導(dǎo)致惡性瘧原蟲發(fā)育阻滯于早期滋養(yǎng)體階段、裂殖子生成減少；綜上，生酮飲食通過升高 βOHB 水平發(fā)揮抗瘧作用，且 βOHB 對人源惡性瘧原蟲有效，為瘧疾防控提供了“代謝療法”新思路，也為青蒿素耐藥瘧疾的防治提供了全新方向。

文章中，作者使用廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView多模式動物活體成像系統(tǒng)對感染伯氏瘧原蟲 ANKA-luc 的小鼠進(jìn)行成像，評估寄生蟲在生酮飲食（KD）和常規(guī)飲食（RD）喂養(yǎng)小鼠體內(nèi)的積累情況。結(jié)果顯示，KD 組小鼠體內(nèi)的寄生蟲發(fā)光信號（代表寄生蟲積累量）顯著低于 RD 組，且統(tǒng)計學(xué)分析顯示兩組存在顯著差異，這一結(jié)果直觀證實(shí)了生酮飲食能夠有效抑制伯氏瘧原蟲在小鼠體內(nèi)的增殖與積累。

論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s42255-025-01302-0