揭秘生命的“搬運工”：ABC轉運蛋白家族及其疾病小鼠模型大合集

在生命的微觀世界里，細胞內(nèi)外物質(zhì)的精確交換是維持生命活動的關鍵。這一過程依賴于一類不可或缺的“超級搬運工”——ATP結合盒（ATP-binding cassette, ABC）轉運蛋白超家族。它們?nèi)缤�細胞膜上的高效泵，廣泛分布于各類生物體中，利用ATP水解提供的能量，將各種底物跨膜運輸，包括營養(yǎng)物質(zhì)、關鍵離子、治療藥物，乃至有害的毒素，從而確保細胞生理功能的穩(wěn)健運行 ^[1]。
 

ATP結合盒（ABC）脂質(zhì)轉運體的定位 ^[2]。

ABC轉運蛋白：細胞世界的“多面手”
人類基因組中已鑒定出48個ABC轉運蛋白編碼基因，這些基因根據(jù)其序列同源性和結構域組織被巧妙地分為了7個亞家族，即ABCA到ABCG。每個亞家族的成員在生物學過程中發(fā)揮著獨特的功能，從藥物耐藥到脂質(zhì)代謝、免疫反應等多種過程都與之密切相關。然而，當這些基因發(fā)生突變時，可能會導致一系列遺傳性疾病，例如囊性纖維化、Stargardt病、X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（X-ALD）和進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）等 ^[3-4]。

ABC轉運體相關疾病 ^[5]

為深入理解ABC基因家族的功能及其與疾病的關聯(lián)，賽業(yè)生物開發(fā)了多種小鼠模型。這些模型通過敲除特定ABC基因，模擬人類疾病的生化和病理特征，為研究疾病機制和開發(fā)新療法提供了寶貴的實驗平臺。

Abca4 KO小鼠：Stargardt病研究模型
Stargardt病（STGD）作為最常見的遺傳性單基因視網(wǎng)膜疾病，其患病率約為1/8,000~1/10,000，主要元兇直指ABCA4基因突變。ABCA4蛋白在視網(wǎng)膜中扮演著“清道夫”的角色，負責清除視覺循環(huán)中產(chǎn)生的毒性副產(chǎn)物，例如N-視黃基磷脂酰乙醇胺和脂褐素A2E。一旦其功能缺失，這些毒性物質(zhì)便會在視網(wǎng)膜色素上皮中肆意積累，破壞光敏細胞，引發(fā)中央視力喪失 ^[6]。

Abca4 KO小鼠（產(chǎn)品編號：I001134）為基因敲除模型，已被廣泛應用于探究STGD的發(fā)病機制，并為評估前沿的基因療法（如AAV基因療法）提供了可靠的體內(nèi)平臺。RT-qPCR檢測顯示，Abca4 KO小鼠的肝臟、眼球、腎臟和腦組織中均不存在Abca4基因的表達。

6周齡純合Abca4 KO小鼠和野生型小鼠（WT）的基因表達檢測結果。

賽業(yè)生物ABCA4基因相關眼科疾病研究模型

FVB-Abcb4 KO小鼠：PFIC3研究經(jīng)典模型
進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥3型（PFIC3）是一種罕見的、致命的常染色體隱性遺傳性肝病。PFIC3由ABCB4基因突變引起，導致MDR3蛋白（小鼠為MDR2）功能障礙，造成磷脂酰膽堿（PC）轉運障礙，膽汁中PC水平降低，膽鹽濃度升高，引發(fā)膽汁淤積和肝細胞損傷 ^[7]。研究證實，Abcb4基因敲除小鼠能精確再現(xiàn)人類PFIC3的病理表型。值得注意的是，不同小鼠品系對疾病的嚴重程度和進展展現(xiàn)出顯著差異。C57BL/6背景的Abcb4-KO小鼠因膽汁中膽鹽毒性相對較低，其病理表型較為溫和，通常需要額外添加疏水性膽鹽才能誘導出更接近人類PFIC3的癥狀 ^[8-10]。而FVB背景的Abcb4-KO小鼠則無需特殊飲食即可重現(xiàn)大多數(shù)人類PFIC3的生物標志物和病理特征，使其成為該領域研究的優(yōu)選模型。

FVB-Abcb4 KO小鼠（產(chǎn)品編號：C001590）通過敲除FVB小鼠的Abcb4基因，實現(xiàn)了該基因及其蛋白表達的完全缺失。該模型表現(xiàn)為肝臟腫大、肝功能損傷指標升高、總膽紅素升高。組織病理學檢查顯示肝細胞壞死、炎性細胞浸潤、結締組織增生、膽管增生及肝臟纖維化等特征。

①肝臟形態(tài)：FVB-Abcb4 KO小鼠的肝臟明顯增大。

FVB野生型小鼠（WT）與FVB-Abcb4 KO小鼠肝臟形態(tài)對比（6周齡）

②肝功能指標：FVB-Abcb4 KO小鼠的谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）顯著升高，提示肝實質(zhì)損害；堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（T-BIL）水平顯著升高，表明存在膽汁淤積性黃疸等特征。

FVB野生型小鼠（WT）與FVB-Abcb4 KO小鼠肝功能指標對比（6周齡）。

③肝臟組織學病理：H&E染色和Masson染色結果顯示，與野生型小鼠相比，F(xiàn)VB-Abcb4 KO小鼠肝臟呈現(xiàn)細胞壞死、結締組織增生、炎性細胞浸潤、膽管增生增多、膠原纖維增生和纖維化、纖維間隔形成以及相鄰匯管區(qū)間的纖維橋接等多種人類PFIC3疾病癥狀。

野生型小鼠與FVB-Abcb4 KO小鼠肝臟H&E染色及病理評分和Masson染色對比。

FVB-Abcb1a & Abcb1b DKO小鼠：血腦屏障研究利器
ABCB1基因（人類中稱為MDR1，小鼠對應Abcb1a和Abcb1b）編碼的P-糖蛋白是構建血腦屏障（BBB）的關鍵組分。它如同大腦的“守門員”，負責將各種外源物質(zhì)（包括藥物）有效地泵出大腦，從而保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受潛在毒性物質(zhì)的侵害。在小鼠體內(nèi)，Abcb1a和Abcb1b這兩個同源基因的功能與人類MDR1高度相似，因此同時敲除這兩個基因，便能有效模擬血腦屏障功能障礙的狀態(tài)。

FVB-Abcb1a & Abcb1b DKO (Mdr1a/b KO)小鼠（產(chǎn)品編號：C001493）通過精準敲除人ABCB1基因在小鼠體內(nèi)的同源基因，使得小鼠體內(nèi)完全缺失MDR1蛋白的表達。該模型在血腦屏障通透性相關疾病研究以及抗腫瘤藥物多藥耐藥性等前沿領域展現(xiàn)出巨大潛力，是探索藥物遞送、神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療策略的理想工具。RT-qPCR結果顯示，小鼠腦部Abcb1a基因和Abcb1b基因的表達幾乎完全缺失。

野生型小鼠（WT）和FVB-Abcb1a & Abcb1b DKO (Mdr1a/b KO)小鼠的基因表達檢測結果。

Abcd1 KO小鼠：X-ALD研究模型
X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（X-ALD）是一種嚴重的過氧化物酶體疾病，其病因在于ABCD1基因突變。該突變導致長鏈脂肪酸（VLCFAs）在組織中異常積累，如同腐蝕劑般破壞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘，進而引發(fā)一系列嚴重的神經(jīng)功能障礙。X-ALD主要表現(xiàn)出兩種臨床表型：更為嚴重的兒童期腦腎上腺白質(zhì)營養(yǎng)不良（CCALD）和相對常見的腎上腺髓神經(jīng)病變（AMN） ^[11]。

Abcd1 KO小鼠（產(chǎn)品編號：C001777）作為一款精準的基因敲除模型，為深入探究X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（X-ALD）的致病機制以及開發(fā)創(chuàng)新的治療手段提供了堅實的實驗基礎。RT-qPCR結果顯示，Abcd1 KO小鼠的腦、腎上腺、脊髓、肝、腎、睪丸和十二指腸中未檢測出Abcd1基因表達。

野生型（WT）小鼠與Abcd1 KO小鼠的基因表達檢測結果（7周齡，半合，雄鼠）。

結語
ABC轉運蛋白家族在維持細胞生理功能和疾病發(fā)生中扮演著至關重要的角色。通過開發(fā)和利用諸如Abca4 KO、FVB-Abcb4 KO、FVB-Abcb1a & Abcb1b DKO和Abcd1 KO等小鼠模型，研究人員能更深入地理解疾病機制，并為新療法的開發(fā)提供寶貴的實驗平臺。隨著基因療法和精準醫(yī)學的不斷進步，這些模型將繼續(xù)在轉化醫(yī)學中發(fā)揮關鍵作用。

ABC轉運蛋白（ATP結合盒轉運蛋白）是生物界最龐大且最古老的跨膜轉運蛋白超家族，利用ATP水解能量驅動底物跨膜運輸，在物質(zhì)轉運、抗逆性、耐藥性等生命過程中發(fā)揮核心作用。賽業(yè)生物可提供ABC家族基因敲除細胞模型為相關疾病的治療和預防提供新的思路和策略。

賽業(yè)免疫細胞模型

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