最新研究揭示延髓腹外側(cè)區(qū)-藍斑核環(huán)路調(diào)控疼痛

外周痛覺神經(jīng)元感受到疼痛信號，隨后將信號傳遞到更高的大腦中樞，以產(chǎn)生適當(dāng)?shù)母杏X知覺，并調(diào)節(jié)生理和行為反應(yīng)。延髓腹外側(cè)區(qū)( VLM)是痛覺下行調(diào)控通路的重要組成部分，電刺激或在該腦區(qū)注射谷氨酸和GABA激動劑均能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。藍斑核（LC）去甲腎上腺素能神經(jīng)元投射下行纖維到達脊髓背角,釋放去甲腎上腺素(NE)抑制疼痛信號向上傳遞。對于VLM與LC之間存在的連接是直接的還是間接的，存在爭議。

2023年3月9日美國國家牙科和顱面研究所Mark A. Hoon在Nature Neuroscience雜志上發(fā)表文章揭示了延髓腹外側(cè)區(qū)可通過作用于藍斑核下行疼痛通路調(diào)控痛覺反應(yīng)。

1、尾側(cè)VLMTH陽性神經(jīng)元調(diào)控疼痛反應(yīng)

研究人員通過免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)辣椒素激活的尾側(cè)VLM神經(jīng)元絕大多數(shù)是酪氨酸羥化酶（TH）陽性神經(jīng)元，更進一步原位雜交實驗發(fā)現(xiàn)TH陽性神經(jīng)元為興奮性神經(jīng)元。光纖鈣成像記錄系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)在接受辣椒素、熱刺激和機械性刺激后尾側(cè)VLM -TH陽性神經(jīng)元活性明顯增加。

研究人員通過哈格里夫斯試驗（測試動物在接受熱刺激后熱閾值）發(fā)現(xiàn)在慢性激活尾側(cè)VLM -TH陽性神經(jīng)元能夠抑制小鼠對熱刺激的反應(yīng)，增加熱板試驗中舔舐反應(yīng)的潛伏期時間，具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)。這種效應(yīng)并不會出現(xiàn)在癢覺、冷覺等刺激中。與之相反的是，在慢性抑制尾側(cè)VLM -TH陽性神經(jīng)元能夠增強小鼠對熱刺激的響應(yīng)。

圖1：尾側(cè)VLMTH陽性神經(jīng)元調(diào)控疼痛反應(yīng)

2、尾側(cè)VLM -TH陽性神經(jīng)元與藍斑核形成直接連接，調(diào)控疼痛信號

在TH-cre小鼠VLM尾側(cè)注射順行示蹤病毒，免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)、室旁下丘腦、室旁丘腦和終紋床核觀察到神經(jīng)投射，其中LC區(qū)域投射密度較多。逆行示蹤實驗發(fā)現(xiàn)LC區(qū)域神經(jīng)元也逆行投射到VLM腦區(qū)。慢性激活VLM尾側(cè)TH陽性神經(jīng)元后投射到脊髓（SC）的LC區(qū)域的神經(jīng)元活性也增強，并能抑制小鼠對疼痛刺激的反應(yīng)，這就表明VLM-LC存在直接的神經(jīng)連接，與下行投射到脊髓，形成VLM-LC-SC環(huán)路，并調(diào)控疼痛反應(yīng)。

圖2：尾側(cè)VLM-TH陽性神經(jīng)元與LC存在直接神經(jīng)連接

3、去甲腎上腺素介導(dǎo)尾側(cè)VLM-TH陽性神經(jīng)元調(diào)控疼痛反應(yīng)

弗氏完全佐劑誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)炎癥性疼痛反應(yīng)，慢性激活尾側(cè)VLM -TH陽性神經(jīng)元可發(fā)揮緩解疼痛的作用。已有研究表明在脊髓注射去甲腎上腺素激動劑可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。研究人員α -2腎上腺素能受體拮抗劑能夠完全阻斷慢性激活尾側(cè)VLM -TH陽性神經(jīng)元引起的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

而腎上腺素能受體激動劑能夠阻斷慢性抑制尾側(cè)VLM -TH陽性神經(jīng)元引起的疼痛效應(yīng)。進一步通過基因編輯技術(shù)CRISPR敲除合成去甲腎上腺素的關(guān)鍵基因TH后，激活VLM-LC-SC環(huán)路并不能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

圖3：去甲腎上腺素介導(dǎo)尾側(cè)VLMTH陽性神經(jīng)元調(diào)控疼痛反應(yīng)

總結(jié)

本文發(fā)現(xiàn)在VLM尾側(cè)存在一類去甲腎上腺素能神經(jīng)元，慢性激活該類神經(jīng)元可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，抑制該類型神經(jīng)元誘發(fā)疼痛反應(yīng)。進一步病毒示蹤實驗實驗發(fā)現(xiàn)該類型神經(jīng)元投射到藍斑核，并與脊髓形成連接，調(diào)控疼痛信號。

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