TIGIT在免疫腫瘤學領域的發(fā)展歷程及教訓
本文來源于微信公眾：小藥說藥 作者： 小藥說藥
引言
2020年，免疫腫瘤學領域正處于一個轉折點。首批PD-1抑制劑證明了免疫檢查點療法對部分癌癥患者的變革性潛力，但下一代藥物和聯(lián)合療法的臨床試驗卻屢屢受挫。隨著COVID-19成為藥物研發(fā)的中心舞臺，癌癥免疫療法似乎將迎來一段平靜期。然而，當年6月，基因泰克（羅氏子公司）在虛擬ASCO會議上公布了其領先的抗TIGIT抗體tiragolumab的II期結果，暗示在初治肺癌患者中具有令人印象深刻的總體生存獲益。這一結果引發(fā)了該領域對TIGIT的狂熱追逐。
據估計，迄今已有22家公司在220項臨床試驗中測試了30種抗TIGIT候選藥物，招募了49，000名患者，總成本估計在31至36億美元之間。然而，TIGIT抑制劑距離患者仍很遙遠。去年，基因泰克tiragolumab在肺癌中的III期試驗失敗，促使該公司縮減了其廣泛的TIGIT研發(fā)計劃，該計劃曾涵蓋肺癌、肝癌、食管癌等多個癌種。許多其他公司也已擱置了其抗TIGIT抗體項目。
一、從希望到挫折：臨床試驗的“過山車”之旅
TIGIT的發(fā)現(xiàn)早于免疫腫瘤學革命。研究人員最初希望通過激活TIGIT來治療自身免疫性疾病，但后來發(fā)現(xiàn)，在臨床前小鼠模型中，阻斷TIGIT與PD-L1聯(lián)合可顯著縮小結直腸癌和乳腺癌腫瘤。這促使基因泰克推進其tiragolumab的臨床開發(fā)。
關鍵的II期CITYSCAPE試驗結果在2020年點燃了希望。該試驗顯示，在PD-L1高表達的NSCLC患者亞組中，tiragolumab聯(lián)合atezolizumab（抗PD-L1）的客觀緩解率達到69%，中位總生存期超過30個月，而atezolizumab單藥組為12.8個月。這一結果被廣泛解讀為TIGIT潛力的有力證明，并促使基因泰克啟動了多項III期試驗。
然而，隨后的III期SKYSCRAPER-01試驗未能重現(xiàn)這一成功。盡管tiragolumab聯(lián)合atezolizumab在數值上改善了中位無進展生存期和總生存期，但這些改善在統(tǒng)計學上并不顯著。類似地，在其他癌種（如小細胞肺癌、宮頸癌）的試驗中，也未能顯示出明確的抗癌療效。默克等公司的其他抗TIGIT抗體項目也遭遇了挫折。
二、生物學反思：為何TIGIT療法未能成功？
業(yè)內專家對失敗原因提出了多種生物學假設。一種觀點認為，PD-1和TIGIT信號通路存在重疊。PD-1受體招募的SHP2磷酸酶會同時關閉共刺激受體CD28和TIGIT的互補共刺激受體CD226。因此，阻斷PD-1信號可能已經部分釋放了TIGIT-CD226的剎車，使得額外添加抗TIGIT抗體帶來的益處有限。
另一種觀點指出，TIGIT與CD226的表達存在負相關關系。當T細胞上TIGIT表達升高時，CD226水平會下降。如果CD226水平過低，解除這種剎車可能不會帶來太大益處。此外，臨床前小鼠模型與人類疾病之間的差異也被認為是導致轉化失敗的一個重要因素。
三、未來探索：Fc沉默與雙特異性抗體
盡管遭遇挫折，探索并未完全停止，焦點轉向了Fc沉默的候選藥物�；蛱┛说膖iragolumab等大多數已中止的抗TIGIT抗體具有活性的Fc結構域，這會消耗表達TIGIT的T效應細胞和調節(jié)性T細胞，可能導致免疫介導的副作用增加。吉利德及其合作伙伴Arcus正在推進其Fc沉默的抗TIGIT抗體domvanalimab。阿斯利康和Compugen則押注于一種Fc沉默的TIGIT × PD1雙特異性抗體rilvegostomig。這種雙特異性方法可能通過協(xié)同結合和改善組織暴露提供優(yōu)勢。
四、行業(yè)教訓：從“羊群效應”到理性開發(fā)
TIGIT的故事為整個行業(yè)提供了深刻教訓。它再次凸顯了“羊群效應”的風險，即當眾多公司追逐同一個熱門靶點時，可能導致大量資金和臨床資源的浪費。這也提醒我們，需要對臨床前數據的解讀保持謹慎，并開發(fā)更能反映人類疾病復雜性的模型。此外，在快速發(fā)展的新興領域中，最好的靶點通常很快會脫穎而出，而后續(xù)靶點的驗證往往更具挑戰(zhàn)性。
目前，阿斯利康和Compugen正在支持一個已不再受青睞的靶點，他們相信其雙特異性方法可能帶來不同。無論最終結果如何，TIGIT的歷程都強調了冷靜、理性藥物開發(fā)的重要性，以及避免盲目跟風、基于堅實生物學和差異化策略進行創(chuàng)新的必要性。
引言
2020年，免疫腫瘤學領域正處于一個轉折點。首批PD-1抑制劑證明了免疫檢查點療法對部分癌癥患者的變革性潛力，但下一代藥物和聯(lián)合療法的臨床試驗卻屢屢受挫。隨著COVID-19成為藥物研發(fā)的中心舞臺，癌癥免疫療法似乎將迎來一段平靜期。然而，當年6月，基因泰克（羅氏子公司）在虛擬ASCO會議上公布了其領先的抗TIGIT抗體tiragolumab的II期結果，暗示在初治肺癌患者中具有令人印象深刻的總體生存獲益。這一結果引發(fā)了該領域對TIGIT的狂熱追逐。
據估計，迄今已有22家公司在220項臨床試驗中測試了30種抗TIGIT候選藥物，招募了49，000名患者，總成本估計在31至36億美元之間。然而，TIGIT抑制劑距離患者仍很遙遠。去年，基因泰克tiragolumab在肺癌中的III期試驗失敗，促使該公司縮減了其廣泛的TIGIT研發(fā)計劃，該計劃曾涵蓋肺癌、肝癌、食管癌等多個癌種。許多其他公司也已擱置了其抗TIGIT抗體項目。
一、從希望到挫折：臨床試驗的“過山車”之旅
TIGIT的發(fā)現(xiàn)早于免疫腫瘤學革命。研究人員最初希望通過激活TIGIT來治療自身免疫性疾病，但后來發(fā)現(xiàn)，在臨床前小鼠模型中，阻斷TIGIT與PD-L1聯(lián)合可顯著縮小結直腸癌和乳腺癌腫瘤。這促使基因泰克推進其tiragolumab的臨床開發(fā)。
關鍵的II期CITYSCAPE試驗結果在2020年點燃了希望。該試驗顯示，在PD-L1高表達的NSCLC患者亞組中，tiragolumab聯(lián)合atezolizumab（抗PD-L1）的客觀緩解率達到69%，中位總生存期超過30個月，而atezolizumab單藥組為12.8個月。這一結果被廣泛解讀為TIGIT潛力的有力證明，并促使基因泰克啟動了多項III期試驗。
然而，隨后的III期SKYSCRAPER-01試驗未能重現(xiàn)這一成功。盡管tiragolumab聯(lián)合atezolizumab在數值上改善了中位無進展生存期和總生存期，但這些改善在統(tǒng)計學上并不顯著。類似地，在其他癌種（如小細胞肺癌、宮頸癌）的試驗中，也未能顯示出明確的抗癌療效。默克等公司的其他抗TIGIT抗體項目也遭遇了挫折。
二、生物學反思：為何TIGIT療法未能成功？
業(yè)內專家對失敗原因提出了多種生物學假設。一種觀點認為，PD-1和TIGIT信號通路存在重疊。PD-1受體招募的SHP2磷酸酶會同時關閉共刺激受體CD28和TIGIT的互補共刺激受體CD226。因此，阻斷PD-1信號可能已經部分釋放了TIGIT-CD226的剎車，使得額外添加抗TIGIT抗體帶來的益處有限。
另一種觀點指出，TIGIT與CD226的表達存在負相關關系。當T細胞上TIGIT表達升高時，CD226水平會下降。如果CD226水平過低，解除這種剎車可能不會帶來太大益處。此外，臨床前小鼠模型與人類疾病之間的差異也被認為是導致轉化失敗的一個重要因素。
三、未來探索：Fc沉默與雙特異性抗體
盡管遭遇挫折，探索并未完全停止，焦點轉向了Fc沉默的候選藥物�；蛱┛说膖iragolumab等大多數已中止的抗TIGIT抗體具有活性的Fc結構域，這會消耗表達TIGIT的T效應細胞和調節(jié)性T細胞，可能導致免疫介導的副作用增加。吉利德及其合作伙伴Arcus正在推進其Fc沉默的抗TIGIT抗體domvanalimab。阿斯利康和Compugen則押注于一種Fc沉默的TIGIT × PD1雙特異性抗體rilvegostomig。這種雙特異性方法可能通過協(xié)同結合和改善組織暴露提供優(yōu)勢。
四、行業(yè)教訓：從“羊群效應”到理性開發(fā)
TIGIT的故事為整個行業(yè)提供了深刻教訓。它再次凸顯了“羊群效應”的風險，即當眾多公司追逐同一個熱門靶點時，可能導致大量資金和臨床資源的浪費。這也提醒我們，需要對臨床前數據的解讀保持謹慎，并開發(fā)更能反映人類疾病復雜性的模型。此外，在快速發(fā)展的新興領域中，最好的靶點通常很快會脫穎而出，而后續(xù)靶點的驗證往往更具挑戰(zhàn)性。
目前，阿斯利康和Compugen正在支持一個已不再受青睞的靶點，他們相信其雙特異性方法可能帶來不同。無論最終結果如何，TIGIT的歷程都強調了冷靜、理性藥物開發(fā)的重要性，以及避免盲目跟風、基于堅實生物學和差異化策略進行創(chuàng)新的必要性。
標簽：
TIGIT
