奧格爾電子與β粒子發(fā)射核素放療效果研究

摘要
放射性藥物治療在臨床應(yīng)用日益廣泛，但核素生物效應(yīng)與吸收劑量的關(guān)系尚不明確。本研究以表達(dá)人鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（hNIS）的三陰性乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-231.hNIS-GFP）及荷瘤小鼠為模型，系統(tǒng)對比奧格爾電子發(fā)射體 [⁹⁹ᵐTc] TcO₄⁻、[¹²³I] I⁻與 β 粒子發(fā)射體 [¹⁸⁸Re] ReO₄⁻的放療效果，并與外照射放療（EBRT）比較。結(jié)果表明，三種核素在 hNIS 陽性細(xì)胞中特異性攝取，[¹²³I] I⁻需更低細(xì)胞衰變劑量即可實(shí)現(xiàn)等效殺傷，且核素治療組無明顯轉(zhuǎn)移，而 EBRT 組轉(zhuǎn)移率較高。該研究首次提供三種核素的劑量效應(yīng)參考數(shù)據(jù)，為癌癥分子放療策略優(yōu)化提供關(guān)鍵依據(jù)。

方法
本研究遵循動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理規(guī)范，采用 MDA-MB-231.hNIS-GFP 細(xì)胞及親本細(xì)胞，通過克隆形成實(shí)驗(yàn)評估三種核素的體外放射毒性，利用 γ 計(jì)數(shù)器檢測核素?cái)z取、外流及亞細(xì)胞定位，結(jié)合 MIRD formalism 計(jì)算細(xì)胞核吸收劑量。構(gòu)建 NSG 小鼠原位腫瘤模型，隨機(jī)分為 [¹²³I] I⁻（55 MBq）、[¹⁸⁸Re] ReO₄⁻（4.4 MBq）、EBRT（12.6 Gy）及對照組，通過 SPECT/CT 成像獲取時(shí)間 - 活性曲線，借助 OLINDA/EXM 軟件計(jì)算腫瘤及正常器官吸收劑量，監(jiān)測腫瘤生長、生存情況及轉(zhuǎn)移狀態(tài)，通過免疫組化檢測增殖（Ki-67）和 DNA 損傷（γH2AX）標(biāo)志物。
 
分子影像設(shè)備的采集方法
采用 美迪索SPECT/CT 設(shè)備進(jìn)行核素體內(nèi)分布成像，小鼠麻醉后靜脈注射核素，分別于注射后 1.5 小時(shí)、5 小時(shí)、24 小時(shí)采集掃描數(shù)據(jù)，掃描覆蓋全身，獲取多時(shí)間點(diǎn)斷層圖像。利用設(shè)備配套軟件進(jìn)行圖像重建與量化分析，提取腫瘤及相關(guān)器官的放射性活度，繪制時(shí)間 - 活性曲線，為后續(xù)吸收劑量計(jì)算提供數(shù)據(jù)支撐。
 原文Fig. 3A：[¹²³I] I⁻注射后不同時(shí)間點(diǎn)的 SPECT/CT 最大強(qiáng)度投影圖，清晰展示核素在腫瘤及相關(guān)器官的分布
 
分子影像設(shè)備的結(jié)果
SPECT/CT 設(shè)備清晰捕捉到三種核素在 hNIS 陽性腫瘤及正常表達(dá)器官的靶向分布特征，精準(zhǔn)獲取了不同時(shí)間點(diǎn)的放射性活度數(shù)據(jù)，為腫瘤及正常器官吸收劑量的準(zhǔn)確計(jì)算提供了直接依據(jù)。通過圖像量化分析得到的時(shí)間 - 活性曲線，成功支撐了核素體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)及劑量效應(yīng)關(guān)系的研究，充分體現(xiàn)了該設(shè)備在放射性藥物體內(nèi)評估中的精準(zhǔn)性與可靠性。
原文Fig. 2E：呈現(xiàn) 24 小時(shí)孵育后三種核素與 EBRT 的細(xì)胞核吸收劑量 - 細(xì)胞存活率關(guān)系曲線，直觀體現(xiàn) [¹²³I] I⁻的高效細(xì)胞殺傷優(yōu)勢。
 
結(jié)果
三種核素在 MDA-MB-231.hNIS-GFP 細(xì)胞中 30 分鐘內(nèi)攝取達(dá)峰，且可被 hNIS 底物特異性阻斷，外流動(dòng)力學(xué)呈一級衰減。體外實(shí)驗(yàn)中，[¹²³I] I⁻達(dá)到 37% 細(xì)胞存活率所需衰變劑量顯著低于 [⁹⁹ᵐTc] TcO₄⁻和 [¹⁸⁸Re] ReO₄⁻，且三種核素的細(xì)胞殺傷效果均優(yōu)于 X 射線。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，[¹²³I] I⁻和 [¹⁸⁸Re] ReO₄⁻均能靶向富集于 hNIS 陽性腫瘤及甲狀腺、唾液腺等器官，腫瘤吸收劑量分別為 12.6±0.7 Gy 和 15±4 Gy，中位生存期較對照組顯著延長（43 天、45 天 vs 20 天），EBRT 組中位生存期最長（54 天）但所有小鼠均出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而 [¹²³I] I⁻組無明顯轉(zhuǎn)移。人劑量外推顯示，[¹⁸⁸Re] ReO₄⁻對 1g 腫瘤的吸收劑量顯著高于 [¹²³I] I⁻。
原文Fig. 4C：不同治療組荷瘤小鼠的 Kaplan-Meier 生存曲線，明確核素治療與 EBRT 的生存獲益差異
 
結(jié)論
hNIS 表達(dá)模型為核素放療的系統(tǒng)對比研究提供了理想平臺，三種核素均能通過 hNIS 介導(dǎo)的特異性攝取發(fā)揮抗腫瘤作用，其中 [¹²³I] I⁻的體外細(xì)胞殺傷效率最優(yōu)，核素治療在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于 EBRT。本研究首次明確了 [⁹⁹ᵐTc] TcO₄⁻、[¹²³I] I⁻、[¹⁸⁸Re] ReO₄⁻的劑量效應(yīng)關(guān)系，為核素放療的臨床劑量優(yōu)化、適應(yīng)癥選擇提供了關(guān)鍵參考數(shù)據(jù)。未來聯(lián)合 EBRT 控制原發(fā)腫瘤與核素治療抑制轉(zhuǎn)移，有望成為更高效的癌癥治療策略。
 
①原文出處DOI：10.1016/j.ijrobp.2024.05.017
②原文鏈接：https://www.redjournal.org/article/S0360-3016(24)00517-7/fulltext