Belnacasan靶向Caspase-1抑制劑在阻斷細(xì)胞焦亡和炎癥反應(yīng)中的應(yīng)用

Belnacasan（VX-765，AbMoel，M3532）是一種特異性Caspase-1抑制劑，其核心作用是靶向并抑制炎癥小體（如NLRP3）通路中的關(guān)鍵效應(yīng)蛋白Caspase-1。Caspase-1負(fù)責(zé)將無活性的白細(xì)胞介素-1β前體（pro-IL-1β）和IL-18前體切割成熟，并介導(dǎo)Gasdermin D蛋白的剪切以誘發(fā)細(xì)胞焦亡。Belnacasan可顯著降低IL-1β和IL-18的分泌，并阻斷細(xì)胞焦亡（pyroptosis）、NLRP3炎癥小體的生成和炎癥反應(yīng)[1]。

Belnacasan在脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）誘導(dǎo)的小鼠（BALB/c品系）急性肺損傷模型中，不僅減少了肺泡灌洗液（BALF）中焦亡與非焦亡巨噬細(xì)胞的數(shù)量，還通過維持血-氣屏障的完整性（經(jīng)透射電鏡驗(yàn)證）緩解了組織損傷[1]。此外，Belnacasan在體外實(shí)驗(yàn)中抑制了LPS誘導(dǎo)的肌源性細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)為Caspase-1和Caspase-3表達(dá)下調(diào)及凋亡細(xì)胞數(shù)量減少[2]。Belnacasan在THP-1（人單核細(xì)胞系）衍生的巨噬細(xì)胞模型中，表現(xiàn)出對M1型促炎巨噬細(xì)胞極化的抑制作用，并降低相關(guān)炎癥因子分泌[3]。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
 
范例詳解
Free Radic Biol Med. 2023 Jun;202:46-61.
華盛頓大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在上述論文中使用了AbMole的Belnacasan（VX-765，AbMoel，M3532）、 N-acetylcysteine (NAC)、ML-385、VX-765、PDTC、BAY 11–7082等試劑�？蒲腥藛T探究了線粒體蛋白GRIM-19在胃黏膜化生（SPEM）發(fā)生中的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，GRIM-19缺失與慢性萎縮性胃炎（CAG）病變中NF-κB和NLRP3炎癥小體的異常激活相關(guān)。具體機(jī)制為：GRIM-19缺失通過ROS-NRF2-HO-1-NF-κB軸誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，激活NF-κB通路；進(jìn)而觸發(fā)NLRP3炎癥小體活化，促進(jìn)IL-33表達(dá)；IL-33作為關(guān)鍵介質(zhì)，最終導(dǎo)致胃壁細(xì)胞（PCs）向SPEM細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)化，而SPEM是胃癌前病變的重要階段。

AbMole的以下試劑在文章中起到了重要的作用：N-acetylcysteine (NAC，AbMole，M5385)作為ROS清除劑，可逆轉(zhuǎn)GRIM-19缺失誘導(dǎo)的NRF2和NF-κB激活；ML-385（AbMole，M8692）是NRF2特異性抑制劑，能阻斷NRF2-HO-1通路；Belnacasan（VX-765，AbMoel，M3532）作為Caspase-1抑制劑，抑制IL-1β成熟但不影響IL-33表達(dá)；PDTC（AbMole，M4005）和BAY 11–7082（AbMole，M2040）均為NF-κB抑制劑，通過抑制p65核轉(zhuǎn)位阻斷NF-κB通路激活。這些試劑共同用于驗(yàn)證ROS-NRF2-HO-1-NF-κB-NLRP3軸在GRIM-19缺失驅(qū)動(dòng)SPEM中的作用[4]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
 
*本文所述產(chǎn)品僅供科研使用
 
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Gunes, A.; Gursoy Gurgen, D.; Kaplan, A. A.; et al. Inhibition of pyroptosis by belnacasan: A potential strategy for mitigating acute lung injury and multiple organ dysfunction. Tissue & cell 2025, 96, 103034.
[2] Fu, M.; Wang, J.; Xu, D.; et al. Polysaccharide of Atractylodes macrocephala Koidz alleviates LPS-induced proliferation, differentiation inhibition and excessive apoptosis in chicken embryonic myogenic cells. Veterinary medicine and science 2024, 10 (3), e1412.
[3] Tarique, A. A.; Evron, T.; Zhang, G.; et al. Anti-inflammatory effects of lenabasum, a cannabinoid receptor type 2 agonist, on macrophages from cystic fibrosis. Journal of cystic fibrosis : official journal of the European Cystic Fibrosis Society 2020, 19 (5), 823-829.
[4] Zeng, X.; Yang, M.; Ye, T.; et al. Mitochondrial GRIM-19 loss in parietal cells promotes spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia through NLR family pyrin domain-containing 3 (NLRP3)-mediated IL-33 activation via a reactive oxygen species (ROS) -NRF2- Heme oxygenase-1(HO-1)-NF-кB axis. Free radical biology & medicine 2023, 202, 46-61.