ADC的耐藥機制、原因、分類及破解方法
文章來源公眾號：醫(yī)藥學(xué)術(shù)
不可否認(rèn)，ADC在臨床應(yīng)用中取得了階段性進展，針對腫瘤，目前已有將近20款A(yù)DC上市，但ADC臨床的成功總是伴隨著陰影—耐藥性，無論是先天存在還是治療后產(chǎn)生，都極大地削弱了ADC的潛力，成為提高療效路上最棘手的障礙。因此，深入剖析耐藥根源，并找到破解之道，已是當(dāng)前臨床迫在眉睫的任務(wù)。今天我們就一起分析，ADC的耐藥機制，以及如何破解？已上市抗腫瘤ADC梳理
注：上述匯總截止至2025年12月，今年Dato-DXd、瑞康曲妥珠單抗等也相繼上市，讀者需仔細(xì)甄別。
若想了解ADC耐藥，必須得了解ADC的作用機制，我們依然從ADC作用機制講起~
ADC作用機制
ADC通過抗體結(jié)合腫瘤表面抗原 → 整個復(fù)合物被內(nèi)吞進細(xì)胞 → 進入內(nèi)體/溶酶體途徑 → 在溶酶體中，抗體被降解，連接子被切割 → 載荷被釋放到細(xì)胞質(zhì) → 載荷發(fā)揮細(xì)胞毒作用（如破壞微管、導(dǎo)致DNA損傷），誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
ADC的 “超級技能”之一是旁觀者效應(yīng)：如果使用的是可切割連接子+疏水性載荷，被釋放的載荷不僅能殺死原來的靶細(xì)胞，還能穿透細(xì)胞膜擴散出去，殺死周圍哪怕不表達靶抗原的腫瘤細(xì)胞。如圖1所示，這能有效對付腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，防止“漏網(wǎng)之魚”。T-DXd在HER2低表達乳腺癌中的驚人療效，很大程度上就歸功于此。
ADC作用機制
ADC耐藥機制的產(chǎn)生
我們不要小看任何一個細(xì)胞，人類的智慧構(gòu)建出來ADC，腫瘤細(xì)胞也在變。ADC耐藥，究其原因大概可以分為4類：
靶點抗原相關(guān)抵抗
抗原丟失或下調(diào)：這是最直接的“隱身術(shù)”。腫瘤細(xì)胞在治療壓力下，可以下調(diào)甚至完全不表達靶抗原，讓ADC抗體“導(dǎo)航頭”找不到目標(biāo)。局部完全統(tǒng)計，約65% HER2陽性乳腺癌患者在接受T-DXd治療時出現(xiàn)了HER2表達下降。
抗原異質(zhì)性：腫瘤不是鐵板一塊。一個腫瘤里可能只有一部分細(xì)胞高表達抗原，另一部分低表達或不表達。ADC只能殺死高表達的那部分，低表達的腫瘤細(xì)胞通過克隆就存活下來，成為耐藥根源。研究表明，HER2表達高度異質(zhì)的患者，對T-DM1的治療幾乎無效。
抗原突變或遮蔽：靶基因發(fā)生突變，導(dǎo)致抗體結(jié)合不上了；或者腫瘤細(xì)胞分泌一些MUC4蛋白分子，像“披風(fēng)”一樣遮蓋住抗原，讓抗體無法接近。
內(nèi)化與運輸過程異常
ADC需要被“吞”進細(xì)胞并運到溶酶體才能起到治療作用。這個流程可以出現(xiàn)多種故障：
內(nèi)吞缺陷：有些抗原-ADC復(fù)合物被細(xì)胞吞進去后，不是運往溶酶體銷毀，而是被快速回收到細(xì)胞表面，又被吐了出去，載荷根本沒機會釋放。
溶酶體功能障礙：比如溶酶體pH值升高，里面的蛋白酶活性下降，導(dǎo)致ADC無法被有效降解，載荷“困”在里面出不來。
有效載荷相關(guān)抵抗
藥物外排增強：腫瘤細(xì)胞會上調(diào)如P-糖蛋白等藥物外排泵。這些泵像細(xì)胞膜上的“排污泵”，一旦載荷被釋放，就迅速將其泵出細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。這是微管抑制劑類載荷常見的耐藥機制。
載荷靶點的改變：載荷要發(fā)揮作用，需要攻擊細(xì)胞內(nèi)的特定靶點。腫瘤細(xì)胞可以通過突變這些靶點蛋白，讓載荷“打不穿”。例如，TOP1基因突變可導(dǎo)致對SN-38耐藥。
信號通路失調(diào)
這是最復(fù)雜、也最常見的一類耐藥機制。腫瘤細(xì)胞在ADC的殺傷壓力下，會激活一系列代償性的生存信號通路，來對抗載荷引發(fā)的死亡信號。
PI3K/AKT/mTOR通路：這條促進細(xì)胞存活和增殖的核心通路在ADC耐藥中經(jīng)常被異常激活，相當(dāng)于給細(xì)胞穿上了“防彈衣”。
其他通路：如Hippo/YAP通路、Wnt/β-catenin通路等也可能被激活，促進腫瘤干細(xì)胞特性或細(xì)胞增殖，抵消ADC的殺傷效果。
抗凋亡蛋白上調(diào)與細(xì)胞周期改變： 細(xì)胞直接上調(diào)Bcl-2、Bcl-xL等“抗凋亡蛋白”，加固自身，拒絕執(zhí)行凋亡程序。或者改變細(xì)胞周期檢查點，躲避那些作用于特定周期的載荷。
ADC耐藥機制的產(chǎn)生
上述哪種類型的耐藥在臨床應(yīng)用過程中最常見？已有文獻進行了梳理~
ADC耐藥機制分類
如何克服耐藥
了解了ADC耐藥機制，該如何破解？兩個維度：
研發(fā)更智能的ADC武器
定點偶聯(lián)ADC： 傳統(tǒng)ADC的載荷連接位置和數(shù)量是隨機的，就像把炸彈胡亂綁在導(dǎo)彈上，不穩(wěn)定。THIOMAB、非天然氨基酸插入、酶催化偶聯(lián)等新一代技術(shù)可以實現(xiàn)定點、定量連接，得到均一、穩(wěn)定、藥代動力學(xué)性質(zhì)更優(yōu)的ADC。
雙特異性/雙靶點ADC： 同時靶向兩個不同的抗原，降低因單個抗原丟失而失效的風(fēng)險，也能促進更高效的內(nèi)吞。
非內(nèi)吞型ADC與免疫刺激抗體偶聯(lián)物：有些ADC的鏈接子可以在腫瘤微環(huán)境中被特定酶切割，直接在細(xì)胞外釋放載荷，產(chǎn)生強大的旁觀者效應(yīng)，不依賴內(nèi)吞過程。ISACs則是將免疫刺激分子精準(zhǔn)遞送到腫瘤，把“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，調(diào)動自身免疫系統(tǒng)參戰(zhàn)。
新型載荷與鏈接子：開發(fā)不被外排泵識別的全新載荷、能同時裝載兩種不同作用機制藥物的“雙彈頭ADC”，以及對腫瘤微環(huán)境響應(yīng)更精準(zhǔn)、更穩(wěn)定的“智能連接子”。
組合療法
目前臨床最活躍、最容易現(xiàn)實的策略。既然單藥容易被破解，那就多路出擊。
ADC + 靶向藥：用ADC殺傷的同時，用小分子靶向藥阻斷腫瘤的代償性生存通路，起到“1+1>2”的協(xié)同效果。
ADC + 免疫治療：ADC殺死腫瘤細(xì)胞時可能產(chǎn)生免疫原性細(xì)胞死亡，釋放抗原，這時聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑等免疫檢查點抑制劑，可以喚醒和增強機體免疫系統(tǒng)對腫瘤的長期監(jiān)控和清除，理論上能獲得更深層、更持久的療效。
ADC + 化療：這是經(jīng)典的組合，利用不同機制協(xié)同殺傷，或利用化療上調(diào)靶抗原表達，為ADC創(chuàng)造更好條件。
目前已有多項臨床研究去探索這些組合策略的臨床應(yīng)用價值。
總結(jié)
從上述分析不難看出，ADC的耐藥并非源于單一漏洞，而更像腫瘤細(xì)胞構(gòu)筑的一套“立體防御體系”：靶點可以消失或變得雜亂，讓藥物失去導(dǎo)航；即便命中目標(biāo)，藥物也可能在細(xì)胞內(nèi)送錯地方、無法釋放；腫瘤細(xì)胞還能主動啟動“排毒”程序，或拉滿自身的“生存信號”，頑強抵抗藥物帶來的死亡威脅。
面對如此復(fù)雜的局面，科研與臨床正沿著兩大主線尋求突破。一方面，科學(xué)家致力于“優(yōu)化武器”：借助定點偶聯(lián)、雙靶點設(shè)計、新型藥物載荷及更智能的連接技術(shù)，打造更精準(zhǔn)、更強效、更能規(guī)避現(xiàn)有缺陷的新一代ADC。另一方面，我們也更注重“聯(lián)合作戰(zhàn)”：通過將ADC與靶向藥、免疫療法或化療等手段相結(jié)合，形成多路并進的攻擊網(wǎng)絡(luò)，以期預(yù)防耐藥發(fā)生、或逆轉(zhuǎn)已有的耐藥，追求更深、更持久的治療效果。
未來，打贏這場對抗耐藥之戰(zhàn)，關(guān)鍵在于我們能否真正理解腫瘤在治療壓力下如何“演變”與“適應(yīng)”，并以此指導(dǎo)更巧妙的藥物設(shè)計和更個體化的治療組合。這意味著，我們正在從追求“一顆神奇子彈”的時代，走向?qū)W會運用智慧、打一場“多兵種協(xié)同”的復(fù)雜戰(zhàn)役。
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ADC耐藥
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