Nature文章分享：警示PD-1療法可能以犧牲長(zhǎng)期免疫力換取短期療效

文章來(lái)源公眾號(hào)：生物力學(xué)儀器           作者：生物力學(xué)儀器

2025年11月26日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》正式刊登了一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院過(guò)敏與傳染病研究所與國(guó)家癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)合作完成的重磅研究，題為《抑制性PD-1軸維持高親和力干細(xì)胞樣CD8+ T細(xì)胞》。這項(xiàng)研究利用先進(jìn)的三維組織成像技術(shù)，首次揭示了免疫檢查點(diǎn)分子PD-1在腫瘤引流淋巴結(jié)中一個(gè)前所未有的積極作用：它通過(guò)微調(diào)T細(xì)胞受體信號(hào)，主動(dòng)維持并篩選高親和力的干細(xì)胞樣CD8+ T細(xì)胞，使其成為對(duì)抗腫瘤的“可再生彈藥庫(kù)”。這一發(fā)現(xiàn)不僅挑戰(zhàn)了“持續(xù)抗原信號(hào)必然導(dǎo)致T細(xì)胞終末分化”的傳統(tǒng)認(rèn)知，也對(duì)當(dāng)前PD-1抑制劑癌癥免疫治療的長(zhǎng)期療效與潛在局限性提出了新的深刻見(jiàn)解。

研究背景

• 干細(xì)胞樣前體CD8+T細(xì)胞（Tstem-like, TSL）在免疫檢查點(diǎn)治療中起關(guān)鍵作用，能自我更新并分化為效應(yīng)T細(xì)胞。
• 腫瘤引流淋巴結(jié)是TSL細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生和補(bǔ)充的重要場(chǎng)所。
• PD-1通常被視為T細(xì)胞耗竭的標(biāo)志，但其在TSL細(xì)胞維持中的作用尚不明確。

• 使用3D多重免疫熒光成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在tdLN中存在由cDC1細(xì)胞構(gòu)成的抗原呈遞微環(huán)境。
• TCF-1+PD-1+SLAMF6+ TS L細(xì)胞在這些微環(huán)境中聚集，并持續(xù)接收TCR信號(hào)（如NFAT核轉(zhuǎn)位）。

圖1:三維多重組織成像揭示了胸導(dǎo)管淋巴結(jié)(tdLN)中的晚期抗原呈遞微環(huán)境

• 與“持續(xù)抗原信號(hào)導(dǎo)致終末分化”的傳統(tǒng)觀點(diǎn)相反，持續(xù)性抗原信號(hào)反而促進(jìn)TSL細(xì)胞的增殖與自我更新。
• 高親和力TCR克隆在這些微環(huán)境中被選擇性富集，形成“親和力進(jìn)化”。

圖2：在tdLN中TCF-1+ TSL細(xì)胞的抗原驅(qū)動(dòng)擴(kuò)展和TCR親和力進(jìn)化。

• PD-1通過(guò)微調(diào)TCR信號(hào)強(qiáng)度，防止高親和力TSL細(xì)胞過(guò)早分化為效應(yīng)細(xì)胞或發(fā)生活化誘導(dǎo)死亡。
• 阻斷PD-1/PD-L1/PD-L2信號(hào)會(huì)導(dǎo)致TSL細(xì)胞失去干細(xì)胞特性，TCF-1和SLAMF6表達(dá)下降，并誘發(fā)凋亡。

圖3:PD-1信號(hào)維持并調(diào)控CD8+TCF-1*TSL細(xì)胞的細(xì)胞樣狀態(tài)。

• 在PD-1阻斷后，高親和力TSL細(xì)胞數(shù)量顯著減少，T細(xì)胞克隆組成向低親和力偏移。
• 即使停止治療，高親和力TSL細(xì)胞池也無(wú)法恢復(fù)，可能影響長(zhǎng)期免疫記憶和再治療療效。

圖4：PD-1檢查點(diǎn)阻斷破壞了高親和力CD8⁺ T_SL細(xì)胞的積累和存活。

• 3D組織成像與單細(xì)胞水平空間分析：實(shí)現(xiàn)對(duì)tdLN中數(shù)百萬(wàn)細(xì)胞的高分辨率空間表型分析。
• TCR親和力指數(shù)：通過(guò)Tetramer:CD3熒光強(qiáng)度比估算TCR親和力。
• cDC1細(xì)胞特異性清除：使用XCR1-DTR小鼠模型驗(yàn)證cDC1在TSL維持中的作用。
• PD-1/PD-L1/PD-L2聯(lián)合阻斷：比較不同阻斷策略對(duì)TSL細(xì)胞和腫瘤生長(zhǎng)的影響。