Cell文章:新型熒光探針助力活體大腦可視化α-突觸核蛋白(α-Syn)研究

帕金森�。≒D），作為僅次于阿爾茨海默�。ˋD）的常見神經(jīng)退行性疾病，其兩大主要病理特征廣為人知：
（1）是黑質(zhì)致密部（SNc）多巴胺能神經(jīng)元不斷丟失；
（2）是大腦中錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白（α-Syn）聚集，形成路易小體和路易神經(jīng)突。

然而，這些有毒蛋白異常聚集后，如何在大腦中擴(kuò)散，又如何逐步損害神經(jīng)元功能，最終推動(dòng)帕金森病發(fā)展，這一系列問(wèn)題猶如一團(tuán)迷霧，科學(xué)家們一直在努力探尋真相。

但長(zhǎng)期以來(lái)，一個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)難題橫亙?cè)谇埃?span style="color:rgb(14, 72, 232)">我們無(wú)法直接在活體大腦中“目睹”這些致病蛋白聚集的動(dòng)態(tài)過(guò)程。這一局限，嚴(yán)重制約了帕金森病機(jī)制研究和療法開發(fā)的步伐。

2026年3月，國(guó)際頂刊Cell迎來(lái)了一項(xiàng)重大研究成果。北京生命科學(xué)研究所、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)、北京大學(xué)、北京師范大學(xué)，合力發(fā)表了題為“Genetically encoded fluorescent reporters to visualize α-synuclein pathology in live brain”的研究論文。

該研究團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)出一種基因編碼的熒光報(bào)告系統(tǒng)，專門用于在活體大腦中可視化α-突觸核蛋白（α-Syn）病理情況。同時(shí)，還建立了相應(yīng)的基因敲入小鼠品系。憑借這一創(chuàng)新成果，首次在活體動(dòng)物大腦中實(shí)現(xiàn)了實(shí)時(shí)、高靈敏度、高特異性且可視化的追蹤α-突觸核蛋白病理效應(yīng)，為帕金森病及相關(guān)突觸核蛋白病研究帶來(lái)了革命性的新工具。

路易小體，作為帕金森病的典型病理特征，是富含α-突觸核蛋白（α-Syn）的細(xì)胞質(zhì)包涵體，會(huì)引發(fā)進(jìn)行性神經(jīng)退行性病變。長(zhǎng)期以來(lái)，在活體大腦中對(duì)α-突觸核蛋白（α-Syn）包涵體進(jìn)行可視化，并測(cè)量其對(duì)單個(gè)神經(jīng)元的病理影響，一直是科研人員夢(mèng)寐以求卻未能實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。

在這項(xiàng)最新研究中，科研團(tuán)隊(duì)通過(guò)開發(fā)基因編碼的熒光報(bào)告基因和基因敲入小鼠品系，成功達(dá)成了這一目標(biāo)。

研究設(shè)計(jì)的熒光報(bào)告基因，編碼了一種融合蛋白。它將小鼠自身的α-突觸核蛋白（α-Syn）與熒光蛋白（如EGFP），通過(guò)一段特殊的連接肽（6個(gè)組氨酸，6H）巧妙連接。這一設(shè)計(jì)的精妙之處在于，當(dāng)正常的α-突觸核蛋白（α-Syn）錯(cuò)誤折疊并聚集成病理性包涵體時(shí)，與之相連的熒光蛋白也會(huì)被“拖拽”進(jìn)包涵體內(nèi)部。一旦進(jìn)入包涵體，熒光蛋白的熒光強(qiáng)度會(huì)大幅增強(qiáng)約5倍，在熒光顯微鏡下發(fā)出明亮熒光，清晰地將包涵體標(biāo)記出來(lái)。而在正常、未聚集的神經(jīng)元中，熒光蛋白僅發(fā)出微弱的背景熒光。而且，融合蛋白幾乎不會(huì)引發(fā)或改變內(nèi)源性α-突觸核蛋白（α-Syn）的聚集過(guò)程，確保了觀察結(jié)果的準(zhǔn)確性，能夠可靠地反映清醒小鼠大腦皮層中α-突觸核蛋白（α-Syn）包涵體的傳播情況。

結(jié)合鈣離子成像和全細(xì)胞記錄技術(shù)，這些熒光報(bào)告基因使得測(cè)量包涵體對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)和突觸功能的病理影響成為可能。它們還能被選擇性地靶向特定神經(jīng)元亞型，有助于在單細(xì)胞水平上測(cè)量對(duì)轉(zhuǎn)錄組和代謝組的病理影響。此外，在活細(xì)胞成像中，這些熒光報(bào)告基因可助力識(shí)別能夠抑制α-突觸核蛋白（α-Syn）包涵體形成的抑制劑，從而搭建起一個(gè)高效的藥物篩選平臺(tái)。

這項(xiàng)研究具有多方面重大意義：

• 動(dòng)態(tài)追蹤：首次在活體大腦中實(shí)現(xiàn)可視化并定量研究α-突觸核蛋白（α-Syn）病理的傳播過(guò)程，為揭開其傳播奧秘提供了關(guān)鍵手段。
• 功能關(guān)聯(lián)：能夠?qū)⒉±碜兓�（包涵體形成）與神經(jīng)元的功能異常（如電活動(dòng)改變）直接關(guān)聯(lián)起來(lái)，有助于深入理解疾病發(fā)展機(jī)制。
• 細(xì)胞特異性：可以精準(zhǔn)靶向特定神經(jīng)元類型，深入探究其獨(dú)特的病理反應(yīng)和脆弱性機(jī)制，為個(gè)性化治療提供依據(jù)。
• 藥物篩選：該報(bào)告基因系統(tǒng)可用于活細(xì)胞成像，實(shí)現(xiàn)高通量篩選能夠抑制α-突觸核蛋白（α-Syn）包涵體形成的潛在藥物，加速新藥研發(fā)進(jìn)程。

這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)，如同為深入理解帕金森病發(fā)病機(jī)制打開了一扇全新的大門，特別是為探究病理蛋白的傳播規(guī)律和神經(jīng)元損傷的具體過(guò)程提供了全新視角。未來(lái)，它不僅將推動(dòng)基礎(chǔ)研究加速前進(jìn)，更為開發(fā)阻止病理傳播、保護(hù)神經(jīng)元功能的新療法提供了至關(guān)重要的研究平臺(tái)和評(píng)價(jià)工具，有望為帕金森病患者帶來(lái)新的希望。

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