BMJ文章分享：卡鉑可顯著優(yōu)化高危早期三陰性乳腺癌生存期

三陰性乳腺癌（TNBC）作為乳腺癌中極具侵襲性的一類(lèi)，其獨(dú)特之處在于雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）均呈陰性表達(dá)。在所有浸潤(rùn)性乳腺癌病例中，三陰性乳腺癌占比達(dá) 15% - 20%。相較于其他乳腺癌亞型，它具有更高的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因而被視為乳腺癌中最為兇險(xiǎn)的亞型。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏團(tuán)隊(duì)在國(guó)際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂尖期刊《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)表了題為“Effect of adjuvant carboplatin intensified chemotherapy versus standard chemotherapy on survival in women with high risk, early stage, triple negative breast cancer (CITRINE): randomised, open label phase 3 trial”的論文。

這項(xiàng) 3 期臨床試驗(yàn)有力證實(shí)，在以蒽環(huán)類(lèi)/紫杉烷類(lèi)為基礎(chǔ)的輔助化療方案中引入卡鉑，能夠顯著改善高危早期三陰性乳腺癌患者的生存結(jié)局。具體而言，患者的三年無(wú)病生存率從 85.8% 提升至 92.3%，這一積極變化得益于早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低，并且在治療過(guò)程中未出現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。

研究設(shè)計(jì)：精準(zhǔn)鎖定高危群體
該研究于 2020 年 3 月至 2022 年 3 月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院開(kāi)展，共納入 808 例高風(fēng)險(xiǎn)早期三陰性乳腺癌患者。所有患者均接受了明確的手術(shù)治療，且被界定為“高風(fēng)險(xiǎn)”人群，具體標(biāo)準(zhǔn)為：區(qū)域淋巴結(jié)陽(yáng)性，或者淋巴結(jié)陰性但腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù) Ki - 67≥50%。

在這項(xiàng)名為 CITRINE 的 3 期臨床試驗(yàn)中，治療方案采用隨機(jī)分組方式，將患者分為兩組接受不同的化療方案：

卡鉑組（實(shí)驗(yàn)組）

• 第一階段（誘導(dǎo)化療）：接受 4 個(gè)周期的表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，給藥頻率為每?jī)芍芤淮巍?/li>
• 第二階段（后續(xù)化療）：接受 4 個(gè)周期的紫杉醇與卡鉑聯(lián)合治療，給藥頻率為每周一次。

 
標(biāo)準(zhǔn)治療組（對(duì)照組）

• 第一階段（誘導(dǎo)化療）：接受 4 個(gè)周期的表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，給藥頻率為每三周一次或每?jī)芍芤淮巍?/li>
• 第二階段（后續(xù)化療）：接受 4 個(gè)周期的紫杉醇單藥治療，給藥頻率為每周一次。

兩組治療方案的關(guān)鍵差異在于第二階段，實(shí)驗(yàn)組在紫杉醇治療基礎(chǔ)上添加了卡鉑，而對(duì)照組僅使用紫杉醇單藥。此設(shè)計(jì)旨在直接評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)化療方案中加入卡鉑能否為高危早期三陰性乳腺癌患者帶來(lái)生存獲益。

顯著療效：復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大幅降低
經(jīng)過(guò)中位隨訪時(shí)間 44.7 個(gè)月，研究結(jié)果令人欣喜。聯(lián)合卡鉑組患者的 3 年無(wú)病生存率達(dá)到 92.3%，而對(duì)照組僅為 85.8%，這表明聯(lián)合卡鉑使疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了 36%（風(fēng)險(xiǎn)比為 0.64）。

此外，卡鉑帶來(lái)的生存獲益不僅體現(xiàn)在無(wú)病生存期方面，在其他關(guān)鍵指標(biāo)上也有顯著體現(xiàn)：

• 3 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率：卡鉑組為 93.8%，對(duì)照組為 88.3%。
• 3 年遠(yuǎn)端無(wú)病生存率：卡鉑組為 94.8%，對(duì)照組為 89.8%。
• 3 年總生存率：卡鉑組為 98.0%，對(duì)照組為 94.0%。

特別值得關(guān)注的是，卡鉑的益處主要集中在早期階段。分段分析顯示，在治療后的 0 - 12 個(gè)月內(nèi)，聯(lián)合卡鉑組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了 69%（風(fēng)險(xiǎn)比為 0.31）。這對(duì)于三陰性乳腺癌患者而言意義重大，因?yàn)樵擃?lèi)型癌癥的顯著特征便是早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。

安全性可控：未現(xiàn)全新安全風(fēng)險(xiǎn)
在評(píng)估任何治療方案時(shí)，療效與安全性的權(quán)衡都是至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。在此次研究中，聯(lián)合卡鉑組 3 - 4 級(jí)治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為 66.7%，相較于對(duì)照組的 55.0% 略高一些。這些不良反應(yīng)主要集中表現(xiàn)為血液學(xué)毒性，像中性粒細(xì)胞減少和血小板減少等情況較為常見(jiàn)，這與已知的鉑類(lèi)藥物毒性特征相契合。

尤為關(guān)鍵的是，研究過(guò)程中并未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題，也未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡病例。這表明，盡管卡鉑的加入在一定程度上增加了某些副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但這些副作用均處于可控范圍之內(nèi)，并且不存在危及生命的全新安全隱患。

臨床意義：輔助治療新選擇浮現(xiàn)
這項(xiàng)研究具有極其重大的臨床意義。其一，它成功填補(bǔ)了卡鉑在輔助治療領(lǐng)域證據(jù)的空白。此前，卡鉑在新輔助治療（即手術(shù)前進(jìn)行的化療）方面的作用已有較多研究，然而其在輔助治療（手術(shù)后開(kāi)展的化療）中的價(jià)值卻一直飽受爭(zhēng)議。此次研究為這一爭(zhēng)議提供了有力的解答。

其二，研究為那些不適合或未接受新輔助治療、直接進(jìn)行手術(shù)的高危三陰性乳腺癌患者明確了治療方向。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，臨床上超過(guò)一半的臨床 II - III 期三陰性乳腺癌患者會(huì)直接接受手術(shù)治療，這些患者迫切需要有效的輔助治療方案，而本研究恰好為他們提供了這樣的選擇。

其三，這項(xiàng)研究的結(jié)果與其他多項(xiàng)中國(guó)研究相呼應(yīng)，共同為卡鉑在輔助治療中的應(yīng)用提供了有力支持。這些高質(zhì)量的中國(guó)證據(jù)正在逐步改變?nèi)�球的臨床實(shí)踐，為全球三陰性乳腺癌的治療貢獻(xiàn)了“中國(guó)方案”。

展望未來(lái)：個(gè)性化治療新征程開(kāi)啟
這項(xiàng)研究為高危早期三陰性乳腺癌患者帶來(lái)了實(shí)實(shí)在在的希望曙光。在標(biāo)準(zhǔn)化療方案的基礎(chǔ)上加入卡鉑，不僅能夠顯著降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率，而且安全性可控。這一“中國(guó)方案”的成功驗(yàn)證，不僅是中國(guó)乳腺癌研究領(lǐng)域的重要里程碑，更為全球三陰性乳腺癌的治療開(kāi)辟了新的路徑。

這項(xiàng)研究的成功之處，不僅在于證明了卡鉑的顯著療效，更在于它充分體現(xiàn)了個(gè)性化治療的先進(jìn)理念。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)精準(zhǔn)界定“高風(fēng)險(xiǎn)”患者（即區(qū)域淋巴結(jié)陽(yáng)性或腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù) Ki - 67≥50%），實(shí)現(xiàn)了對(duì)最有可能從治療中獲益人群的精準(zhǔn)施治。

展望未來(lái)，隨著更多生物標(biāo)志物的不斷發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證，三陰性乳腺癌的治療將朝著更加精準(zhǔn)的方向邁進(jìn)。目前，卡鉑聯(lián)合其他靶向藥物或免疫治療的研究正在積極開(kāi)展之中，有望為患者帶來(lái)更多的治療獲益和生存希望。

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