星形膠質(zhì)細(xì)胞在長期記憶中的核心作用及應(yīng)用前景

瀏覽次數(shù)：248　發(fā)布日期：2026-2-5　來源：MCE(MedChemExpress)

Section.01
Nature 新突破

長久以來，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域?qū)⒂洃浹芯康慕裹c(diǎn)幾乎完全放在神經(jīng)元上。神經(jīng)元之間的連接和可塑性變化被認(rèn)為是記憶存儲的物理基礎(chǔ)。而星形膠質(zhì)細(xì)胞——大腦中最豐富的膠質(zhì)細(xì)胞類型——主要被視為神經(jīng)元的支持系統(tǒng)：它們負(fù)責(zé)營養(yǎng)供應(yīng)、代謝廢物清除以及維持離子平衡。

然而，Dewa、Kaseda、Kuwahara 及其團(tuán)隊的最新研究揭示了一個令人震驚的事實(shí)：星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠形成持續(xù)多天的、高度穩(wěn)定的“細(xì)胞集群”，這種集群的存在對于將短期記憶轉(zhuǎn)化為長期記憶至關(guān)重要。這一發(fā)現(xiàn)不僅挑戰(zhàn)了主流神經(jīng)科學(xué)理論，也為理解記憶機(jī)制打開了全新視角。

全腦 "Fos 標(biāo)記 + 成像" ：識別行為相關(guān)星形膠質(zhì)細(xì)胞群體

研究團(tuán)隊首先開發(fā)并使用了一種“全腦 Fos 標(biāo)記 + 成像”的新方法 —— Fos 是一種經(jīng)典的“活動標(biāo)記 (Activity marker)”，神經(jīng)元在被激活后會表達(dá) Fos；這一次，研究者讓系統(tǒng)只“捕捉星形膠質(zhì)細(xì)胞中的 Fos”，而忽略神經(jīng)元。這樣，他們就能在小鼠經(jīng)歷某段行為 (如學(xué)習(xí)、恐懼條件反射) 后，識別哪些星形膠質(zhì)細(xì)胞被真正“喚醒/動員”過。

他們把小鼠放入一個籠子里，對籠子做恐懼條件反射訓(xùn)練 (類似把某個環(huán)境和不愉快體驗關(guān)聯(lián)起來)。然后，過了一天，再把小鼠放回籠子查看它們的反應(yīng) —— 這是“回憶/復(fù)現(xiàn) (Recall)”階段。與此同時，團(tuán)隊通過熒光成像觀察星形膠質(zhì)細(xì)胞的 Fos 表達(dá)情況。

結(jié)果令人驚訝：在最初“學(xué)習(xí) + 條件反射”時，星形膠質(zhì)細(xì)胞中幾乎沒有 Fos 表達(dá)�？墒且坏┻M(jìn)入“回憶”階段 —— 即使幾天后 —— 大量星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活 (Fos?)。尤其是在與記憶密切相關(guān)的腦區(qū) (比如負(fù)責(zé)情緒和恐懼記憶的杏仁核)，這種星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活尤為明顯。

換句話說：星形膠質(zhì)細(xì)胞并不是在學(xué)習(xí)/記憶形成階段被動參與，而是在“回憶/恢復(fù)”階段被召喚回來。

圖 1. 行為階段特異性的全腦星形膠質(zhì)細(xì)胞 Fos 集合體圖譜繪制^[1]。
a. 恐懼條件反射訓(xùn)練及回憶測試 fos 表達(dá)量變化測試流程；b. 不同處理方式下，學(xué)習(xí)和記憶的區(qū)別；c. 用 Fos-mNG 星形膠質(zhì)細(xì)胞對全腦、海馬 (HPC)、杏仁核和初級視覺皮層 (VISp) 進(jìn)行 3D 渲染。

Section.02
機(jī)制探究：
星形膠質(zhì)細(xì)胞與記憶

那么，是什么讓這些星形膠質(zhì)細(xì)胞在幾天后“記得”這段經(jīng)歷？研究揭示了一個兩步機(jī)制：

1. "初次經(jīng)歷 + 情緒刺激" 觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)重塑

當(dāng)小鼠經(jīng)歷恐懼／情緒強(qiáng)烈的經(jīng)歷時，星形膠質(zhì)細(xì)胞會緩慢進(jìn)入一種新的“狀態(tài)”：它們開始上調(diào)腎上腺素受體 (包括 α-和 β-受體)。也就是說，這是一種分子層面的“標(biāo)記/標(biāo)記化”，讓這些星形膠質(zhì)細(xì)胞與普通星形膠質(zhì)細(xì)胞區(qū)別開來。這個變化是緩慢發(fā)生的，并能維持至少幾天。

這種“受體上調(diào) + 狀態(tài)改變”并不會立刻表現(xiàn)為 Fos 表達(dá) —— 因此在最初學(xué)習(xí)階段，并沒有星形膠質(zhì)細(xì)胞激活。

2. "再回憶+腎上腺素釋放+記憶痕跡激活" → Fos 激活 & IGFBP2

當(dāng)小鼠再次進(jìn)入那個與其恐懼體驗相關(guān)的環(huán)境時，其神經(jīng)元 engram 被激活，同時，大腦也釋放腎上腺素。這兩條信號恰好在先前被“標(biāo)記”的星形膠質(zhì)細(xì)胞上匯合。結(jié)果，這些星形膠質(zhì)細(xì)胞被強(qiáng)烈激活 —— Fos 表達(dá)上升，同時啟動下游信號，分泌一種叫 IGFBP2 的分子。

圖2. 神經(jīng)信號的匯聚會引發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的 Fos 蛋白表達(dá)^[1]。
a. 藥理學(xué)篩選示意圖；b. Norepinephrine (NA) 增加 GFAP+ 星形膠質(zhì)細(xì)胞 c-Fos 強(qiáng)度；c. 圖像顯示 NA (1 μM) 誘導(dǎo)的 c-Fos 升高；d. NA 誘導(dǎo)的 c-Fos 可通過抑制 β 受體或 cAMP而非 Ca2+ 活化而被阻斷。

IGFBP2 可能參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元-膠質(zhì)之間的可塑性與信號整合，是星形膠質(zhì)細(xì)胞對記憶穩(wěn)定化貢獻(xiàn)的重要分子基礎(chǔ)。

研究還通過藥理學(xué)和遺傳學(xué)方法破壞或增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞信號通路 —— 結(jié)果顯示，這直接影響記憶的穩(wěn)定性和精確性。也就是說，這些星形膠質(zhì)細(xì)胞的“再激活 + 分子輸出”對記憶是否牢固和準(zhǔn)確至關(guān)重要。

簡而言之，這些星形膠質(zhì)細(xì)胞就像一個“多日痕跡 (Multiday trace)” —— 它們記住了“哪些星形膠質(zhì)細(xì)胞、在哪個腦區(qū)、為哪次經(jīng)歷做準(zhǔn)備”，等待下一次回憶時再次啟動。

圖 3. 星形膠質(zhì)細(xì)胞 IGFBP2 在再鞏固過程中穩(wěn)定記憶^[1]。
a. 通過比較 ADRB1 陽性和陰性星形膠質(zhì)細(xì)胞的 p 值，排名前 10 位差異表達(dá)的候選基因。熱圖顯示表達(dá)減少 (藍(lán)色) 或增加 (紅色)；b.小提琴圖顯示 ADRB1 陽性星形膠質(zhì)細(xì)胞中 IGFBP2 富集；c. 在 FR LA/B 中表達(dá) SLC1A3 的星形細(xì)胞中 Adrb1 和 Igfbp2 表達(dá)的 RNAscope 圖像 (箭頭：高 Adrb1 和 Igfbp2 的星形膠質(zhì)細(xì)胞)。d. GFBP2 和 Adrb1 水平的相關(guān)性。

Section.03
記憶穩(wěn)定，
不只是神經(jīng)元的事

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，記憶鞏固和長期穩(wěn)定的主力是神經(jīng)元 —— 它們通過反復(fù)激活、突觸重塑、長時程增強(qiáng) (LTP) 等機(jī)制，把一次經(jīng)歷“刻在”神經(jīng)元之間的連接里。

但這次研究表明：神經(jīng)元記憶痕跡+星形膠質(zhì)細(xì)胞多日痕跡 = 更持久 / 精準(zhǔn) /可控的記憶。

換句話說，大腦記憶并不是單一細(xì)胞類型“自洽”的產(chǎn)物，而是神經(jīng)元 + 膠質(zhì)細(xì)胞間協(xié)作的復(fù)雜結(jié)果。星形膠質(zhì)細(xì)胞不再只是“養(yǎng)護(hù)/支持/清理廢物”的配角，而是記憶編織過程中的“動態(tài)合作者”。

這種觀點(diǎn)轉(zhuǎn)變，其影響不止局限于基礎(chǔ)記憶研究，還可能重塑我們對多方面大腦功能 (如情緒記憶、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙 PTSD、認(rèn)知穩(wěn)定性與可塑性) 的理解。

未來可能：記憶與心理疾病

許多心理疾病 (如 PTSD) 與“情緒性記憶過于牢固／異常持久 / 過度泛化”有關(guān)。

研究團(tuán)隊就指出，這些發(fā)現(xiàn)或許為“選擇性淡化 / 重塑特定記憶”提供了新靶點(diǎn) —— 通過調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的腎上腺素信號、Fos 激活或 IGFBP2 分泌，有可能“弱化”過度堅固或不希望反復(fù)喚起的恐懼／創(chuàng)傷記憶，同時不損害其他正常記憶。

這不僅對 PTSD，也可能對其它情緒障礙、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征 (complex PTSD)，甚至某些與記憶異常相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病具有啟發(fā)意義。

治療潛力：靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞的 "記憶開關(guān)"

如果后續(xù)研究能確定星形膠質(zhì)細(xì)胞 activation 的“門控機(jī)制”(哪些星形膠質(zhì)細(xì)胞會被 primed、在什么時間窗內(nèi)敏感、怎樣最安全地開／關(guān)它們)，那么未來或許可以設(shè)計“記憶調(diào)節(jié)藥物 / 手段”：在不影響整體記憶結(jié)構(gòu)的前提下，對特定不良記憶進(jìn)行“軟干預(yù) / 減弱 / 重構(gòu)”。

當(dāng)然，這條路還很長。但這個發(fā)現(xiàn)已為“記憶治療 — 神經(jīng)膠質(zhì)靶向”的全新思路提供了堅實(shí)基礎(chǔ)。

Section.04
小結(jié)

“記憶”通常被認(rèn)為是神經(jīng)元之間的連接與重塑，如今膠質(zhì)細(xì)胞尤其是星形膠質(zhì)細(xì)胞備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞能建立跨天的分子 trace，在回憶時會再次激活且與神經(jīng)元記憶痕跡同步，其激活對記憶的“穩(wěn)定性”和“準(zhǔn)確性”很重要。這種機(jī)制可能與情緒記憶、心理創(chuàng)傷等有關(guān)，未來或成為治療記憶障礙、情緒障礙、PTSD 的靶點(diǎn)。對我們來說，記憶相關(guān)問題或許不只是神經(jīng)元的事，更像是由神經(jīng)元、膠質(zhì)、化學(xué)、時間、情緒構(gòu)成的生態(tài)系統(tǒng)。未來，談及“讓記憶更穩(wěn)固”或“選擇性淡化痛苦記憶”，可能不再僅靠“神經(jīng)元突觸塑性”，而是要設(shè)計或調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的“記憶開關(guān)”。

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