巨噬細(xì)胞極化的生物學(xué)基礎(chǔ)、調(diào)控機(jī)制及在炎癥性疾病中的病理作用規(guī)律

巨噬細(xì)胞作為先天免疫系統(tǒng)的核心組成部分，具有顯著的表型可塑性，在不同微環(huán)境信號(hào)刺激下可極化為促炎性M1型和抗炎性M2型巨噬細(xì)胞。這兩種表型通過分泌不同的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控炎癥反應(yīng)進(jìn)程，其動(dòng)態(tài)平衡對(duì)維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

一、 巨噬細(xì)胞極化的生物學(xué)基礎(chǔ)與調(diào)控機(jī)制

圖1. 巨噬細(xì)胞極化圖

Luo M, Zhao Fy et al. Macrophage polarization: an important role in inflammatory diseases. Front Immunol. 2024 Apr 10;15:1352946. 

巨噬細(xì)胞起源于骨髓造血干細(xì)胞，靜息狀態(tài)下為未極化的M0型，其極化方向由微環(huán)境中的細(xì)胞因子信號(hào)決定。當(dāng)受到脂多糖（LPS）、干擾素-α（INF-α）、IL-12、IL-23等促炎信號(hào)刺激時(shí)，M0型巨噬細(xì)胞會(huì)極化為M1型巨噬細(xì)胞；而在IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等抗炎因子或腺苷2A受體（A2AR）激活的作用下，則向M2型巨噬細(xì)胞分化。 M1型巨噬細(xì)胞高表達(dá)CD80、CD86、TLR-4、MHC-II等表面標(biāo)志物，通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生活性氧（ROS），并分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1α、IL-6、IL-12等促炎因子，發(fā)揮抗菌、抗癌作用，但過度激活會(huì)導(dǎo)致組織損傷。M2型巨噬細(xì)胞進(jìn)一步分為M2a、M2b、M2c、M2d四個(gè)亞型，共同高表達(dá)CD163、CD206、CD209等標(biāo)志物，各亞型功能存在差異：M2a參與傷口愈合與纖維化，M2b具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，M2c參與吞噬作用和免疫抑制，M2d與血管生成相關(guān)。 巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控涉及復(fù)雜的信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)。核因子κB（NF-κB）、應(yīng)激激活蛋白激酶/絲裂原活化蛋白激酶（SAPK/MAPK）、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）通路是促進(jìn)M1極化的核心通路，主要由促炎細(xì)胞因子激活，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞存活與促炎功能；PI3K/Akt信號(hào)通路則偏向調(diào)控M2極化，影響巨噬細(xì)胞的代謝重編程與抗炎功能。此外，非編碼RNA在極化調(diào)控中扮演重要角色，如circRNA_0000518通過CaMKKβ/AMPK-PGC-1α通路促進(jìn)M1極化，lncRNA-MIR222HG通過靶向miR146a-5p調(diào)節(jié)M2極化，為極化機(jī)制研究提供了新的分子靶點(diǎn)。 正常生理狀態(tài)下，M1與M2型巨噬細(xì)胞保持動(dòng)態(tài)平衡，且表型可逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換，這種可塑性使其能夠靈活應(yīng)對(duì)體內(nèi)炎癥變化，是機(jī)體調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制。

二、巨噬細(xì)胞極化在炎癥性疾病中的病理作用規(guī)律
（一）自身免疫性疾病
自身免疫性疾病的核心病理特征是免疫系統(tǒng)異常識(shí)別自身抗原，引發(fā)持續(xù)炎癥反應(yīng)，M1/M2極化失衡是其共同致病因素。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）：滑膜組織和外周血中M1型巨噬細(xì)胞大量浸潤(rùn)，高表達(dá)MHC-II、CD80等標(biāo)志物，分泌TNF-α、IL-6等促炎因子加重關(guān)節(jié)炎癥，導(dǎo)致軟骨破壞；M2型巨噬細(xì)胞分泌的IL-10可緩解炎癥，其數(shù)量增加是病情緩解的重要指標(biāo)，NF-κB、JAK/STAT等通路異常激活放大M1極化效應(yīng)。

圖2. RA 中巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制

Luo M, Zhao Fy et al. Macrophage polarization: an important role in inflammatory diseases. Front Immunol. 2024 Apr 10;15:1352946. 

多發(fā)性硬化癥（MS）與實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）：巨噬細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，M1型通過釋放炎癥介質(zhì)、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激導(dǎo)致髓鞘破壞和軸突損傷；疾病后期M2型占據(jù)主導(dǎo)，通過吞噬髓鞘碎片促進(jìn)修復(fù)，膜蛋白Tim-3抗體、circRNA_0000518等可通過調(diào)控極化影響疾病進(jìn)展。

圖3. 多發(fā)性硬化癥中巨噬細(xì)胞的機(jī)制

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自身免疫性肝炎（AIH）：以單核細(xì)胞（含巨噬細(xì)胞）浸潤(rùn)引發(fā)的界面性肝炎為特征，AIH-1型中M1樣巨噬細(xì)胞占比升高，可溶性CD163（sCD163）可作為疾病監(jiān)測(cè)潛在指標(biāo)，RIP3、EZH2等分子通過調(diào)節(jié)極化影響疾病進(jìn)程。     

（二）動(dòng)脈粥樣硬化
動(dòng)脈粥樣硬化全病程以炎癥為核心，巨噬細(xì)胞極化失衡是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。內(nèi)皮細(xì)胞受刺激后釋放炎癥介質(zhì)，招募單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈壁并分化為巨噬細(xì)胞：M1型吞噬氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）形成泡沫細(xì)胞，聚集形成斑塊脂質(zhì)核心，同時(shí)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）破壞血管膠原纖維，導(dǎo)致斑塊破裂；M2型通過抑制炎癥、促進(jìn)脂質(zhì)代謝延緩斑塊進(jìn)展，但隨疾病進(jìn)展數(shù)量減少。表觀遺傳修飾、miRNA調(diào)控、自噬異常等參與極化調(diào)控，如三氧化二砷通過調(diào)節(jié)自噬平衡極化，Kallistatin可減少M(fèi)1樣巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。

圖4. 動(dòng)脈粥樣硬化中巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制

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（三）過敏性疾病
過敏性疾病與Th2型免疫反應(yīng)密切相關(guān)，巨噬細(xì)胞極化異常是核心病理機(jī)制。

過敏性鼻炎（AR）：患者體內(nèi)IL-4、IL-5等細(xì)胞因子升高，lncRNA-MIR222HG下調(diào)減少M(fèi)2極化，lncRNA GAS5激活NF-κB通路促進(jìn)M1極化，均加劇炎癥。    

特應(yīng)性皮炎：巨噬細(xì)胞高水平浸潤(rùn)，Hsa_circ_0004287通過抑制p38/MAPK通路減少M(fèi)1激活，紫花地丁配方通過激活JAK2/STAT3通路促進(jìn)M2極化，均緩解病情。

過敏性哮喘：M2型巨噬細(xì)胞是主要效應(yīng)細(xì)胞，ATP6V0d2通過調(diào)控Pu.1降解影響極化，LncRNA AK089514/miR-125b-5p/TRAF6軸增強(qiáng)M2極化，其異常與哮喘發(fā)病密切相關(guān)。 

（四）2型糖尿病與肥胖
2型糖尿�。═2DM）和肥胖均為代謝紊亂性疾病，與巨噬細(xì)胞極化異常高度相關(guān)。肥胖患者脂肪組織中巨噬細(xì)胞富集，更易極化為M1型，分泌IL-1β激活NF-κB通路，引發(fā)胰島素抵抗，促進(jìn)T2DM發(fā)生；M1型依賴糖酵解供能，加劇炎癥，M2型通過脂肪酸氧化參與組織修復(fù)。高糖環(huán)境直接促進(jìn)M1極化，補(bǔ)體3（C3）、miR-34a等分子通過調(diào)控極化加重炎癥與代謝紊亂，自噬異常也參與其中。

圖5. 巨噬細(xì)胞極化在肥胖和 T2DM 中的作用

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（五）代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控
代謝穩(wěn)態(tài)的維持依賴代謝途徑平衡與免疫反應(yīng)協(xié)調(diào)，巨噬細(xì)胞極化是關(guān)鍵調(diào)控環(huán)節(jié)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6、kruppel樣因子4等通過促進(jìn)M2極化或改善線粒體代謝，維持代謝平衡；IL-25通過交替激活M1和M2巨噬細(xì)胞，刺激米色脂肪產(chǎn)生，參與能量代謝調(diào)控。非肥胖人群M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量多于M1型，體重減輕與M1向M2轉(zhuǎn)化相關(guān)，營(yíng)養(yǎng)失衡或感染打破極化平衡，會(huì)形成炎癥與代謝紊亂的惡性循環(huán)。

三、LabEx實(shí)驗(yàn)服務(wù)助力巨噬細(xì)胞極化研究
巨噬細(xì)胞極化在炎癥性疾病中的核心作用已得到廣泛證實(shí)，當(dāng)前科研領(lǐng)域雖取得諸多突破，但仍有諸多關(guān)鍵科學(xué)問題亟待解決。未來研究可依托專業(yè)技術(shù)平臺(tái)的支撐，聚焦以下核心方向展開深入探索：

一是深入解析不同疾病中巨噬細(xì)胞極化的特異性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，明確M2亞型間的功能差異及轉(zhuǎn)換機(jī)制，為精準(zhǔn)靶向提供理論基礎(chǔ)。

LabEx的蛋白芯片、抗體芯片等技術(shù)平臺(tái)，能夠系統(tǒng)分析極化相關(guān)蛋白的表達(dá)譜特征，快速捕捉調(diào)控通路中的關(guān)鍵分子交互關(guān)系，為調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建提供全面且可靠的數(shù)據(jù)支撐。

二是聚焦調(diào)控極化的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)挖掘，尤其是非編碼RNA、表觀遺傳修飾因子等新型調(diào)控因子，這需要整合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀遺傳學(xué)等多維度技術(shù)手段。

LabEx已建立完善的單細(xì)胞測(cè)序平臺(tái)及多組學(xué)整合分析體系，能夠?qū)崿F(xiàn)從基因到蛋白水平的全鏈條檢測(cè)，助力科研人員高效篩選并驗(yàn)證具有功能意義的極化調(diào)控靶點(diǎn)。  

三是通過動(dòng)物模型與臨床樣本的協(xié)同研究，驗(yàn)證極化調(diào)控分子的臨床價(jià)值，進(jìn)而建立疾病診斷與預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物。

LabEx在ELISA、Luminex液相微陣列、多重免疫組化等技術(shù)領(lǐng)域積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，累計(jì)處理樣本超100萬份，憑借嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化操作流程和精準(zhǔn)的檢測(cè)技術(shù)，可確保臨床樣本與動(dòng)物模型數(shù)據(jù)的一致性和可靠性，加速生物標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

四是探索巨噬細(xì)胞極化與其他免疫細(xì)胞的相互作用機(jī)制，揭示炎癥反應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控規(guī)律。

這需要精準(zhǔn)捕捉細(xì)胞間的功能關(guān)聯(lián)及空間定位特征，LabEx的流式檢測(cè)（FCM）可實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞的精準(zhǔn)分選與功能分析，而空間多組學(xué)技術(shù)更能直觀呈現(xiàn)組織微環(huán)境中極化巨噬細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞的分布模式及相互作用，為解析炎癥網(wǎng)絡(luò)調(diào)控提供全新視角。

樂備實(shí)（上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司旗下全資子公司），是國(guó)內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測(cè)以及組學(xué)分析服務(wù)的實(shí)驗(yàn)服務(wù)專家，自2018年成立以來，樂備實(shí)不斷尋求突破，公司的服務(wù)技術(shù)平臺(tái)已擴(kuò)展到單細(xì)胞測(cè)序、空間多組學(xué)、流式檢測(cè)、超敏電化學(xué)發(fā)光、Luminex多因子檢測(cè)、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學(xué)等30多個(gè)，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細(xì)胞以及組織水平實(shí)驗(yàn)的完整檢測(cè)體系。

原文點(diǎn)擊：巨噬細(xì)胞極化的 “雙面角色”：極化失衡與炎癥博弈