M1/M2巨噬細(xì)胞極化調(diào)控機(jī)制及其在組織修復(fù)中的應(yīng)用綜述

一、巨噬細(xì)胞極化機(jī)制及其在組織修復(fù)中的調(diào)控作用
巨噬細(xì)胞起源于單核細(xì)胞，能夠在特定微環(huán)境信號(hào)或分子因子的誘導(dǎo)下發(fā)生功能極化，形成具有不同表型與功能的亞群。其中，經(jīng)典激活的M1型與替代激活的M2型是兩種主要極化方向。在組織損傷初期，巨噬細(xì)胞通常極化為M1型，發(fā)揮促炎作用，通過(guò)分泌多種促炎介質(zhì)以清除病原體并啟動(dòng)免疫應(yīng)答；隨后，在微環(huán)境信號(hào)轉(zhuǎn)變的調(diào)控下，巨噬細(xì)胞往往向M2型轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)而發(fā)揮抗炎及組織修復(fù)功能，促進(jìn)損傷愈合。

巨噬細(xì)胞的極化過(guò)程常伴隨其表面標(biāo)志物及分泌譜系的特征性變化。M1型巨噬細(xì)胞通常高表達(dá)CD80、CD86及CD16/32等膜表面分子；而M2型巨噬細(xì)胞則高表達(dá)精氨酸酶-1（Arg-1）、甘露糖受體（CD206），并傾向于分泌抗炎因子如IL-10，以及趨化因子CCL17、CCL22等。

本文系統(tǒng)綜述了在腫瘤微環(huán)境、納米載體介導(dǎo)的作用、以及特定細(xì)胞因子與信號(hào)通路調(diào)控等條件下，巨噬細(xì)胞向M2型極化的調(diào)控機(jī)制，以期為設(shè)計(jì)促進(jìn)組織修復(fù)的生物材料提供理論依據(jù)與應(yīng)用參考。

二、腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控因素
腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment, TME）是由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）、基質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞）、細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix, ECM）以及多種可溶性信號(hào)分子共同構(gòu)成的復(fù)雜動(dòng)態(tài)系統(tǒng)。其中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated Macrophages, TAMs）作為TME中最主要的浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞群體之一，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。TAMs通常受到腫瘤源性信號(hào)的調(diào)控，表現(xiàn)出促進(jìn)腫瘤免疫逃逸、血管生成、腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的功能傾向。

巨噬細(xì)胞在TME中具有可塑性，可受局部條件影響而極化為不同功能亞型。一般而言，M1型巨噬細(xì)胞具有抗腫瘤活性，而M2型巨噬細(xì)胞則常與促腫瘤進(jìn)展及組織修復(fù)相關(guān)。在癌癥治療策略中，往往傾向于誘導(dǎo)TAMs向M1型極化以增強(qiáng)腫瘤殺傷作用；而在組織修復(fù)的語(yǔ)境下，則需促進(jìn)其向M2型轉(zhuǎn)化以支持損傷愈合。以下概述TME中調(diào)控巨噬細(xì)胞向M2型極化的幾個(gè)關(guān)鍵因素：✔️酸性pH：TME常呈酸性，低pH條件可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2表型極化。
✔️低氧（Hypoxia）：腫瘤區(qū)域常存在缺氧微環(huán)境，低氧可通過(guò)穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）等途徑，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化。該機(jī)制在類風(fēng)濕性疾病等病理過(guò)程中亦有類似表現(xiàn)。
✔️細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）：ECM的組成與來(lái)源對(duì)巨噬細(xì)胞極化具有調(diào)控作用。研究表明，心臟來(lái)源的ECM傾向于誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，而骨骼來(lái)源的ECM則更易促進(jìn)M1型極化。
✔️可溶性因子：多種信號(hào)分子可調(diào)控巨噬細(xì)胞極化方向，例如BMP4、TGF-β1、eNAMPT、一氧化氮（NO）、NF-κB、CSF1及IL-10等因子，均在特定條件下可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)化。

圖1 不同因子誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2亞型極化

三、納米材料理化特性對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控
巨噬細(xì)胞可通過(guò)內(nèi)吞作用攝取納米載體，這一過(guò)程常伴隨其極化表型的改變，并影響相關(guān)細(xì)胞因子與趨化因子的分泌。研究表明，多種納米載體在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均能引發(fā)不同程度的炎癥或免疫應(yīng)答。其中，納米材料的孔徑、剛度及表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)等理化性質(zhì)，均可顯著影響免疫反應(yīng)模式及巨噬細(xì)胞的極化方向（如圖2所示）。

以下就兩類典型納米材料對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控作用進(jìn)行闡述：
✔️磁性納米顆粒
外磁場(chǎng)參數(shù)可影響巨噬細(xì)胞的極化方向：低頻振蕩磁場(chǎng)傾向于促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型極化，而高頻振蕩則更易誘導(dǎo)M1表型分化。超順磁性氧化鐵納米顆粒（SPIONs）作為典型的磁性納米材料，在研究中被證實(shí)能夠引導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化。

✔️生物活性玻璃
生物活性玻璃（Bioactive Glass, BG）是一類具有促成骨與血管生成功能的生物材料，在組織修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。其生物活性部分源于降解過(guò)程中釋放的離子成分（如鈣離子、硅酸根離子、磷酸根離子等），這些離子可調(diào)節(jié)局部微環(huán)境，抑制促炎反應(yīng)并促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型極化。

當(dāng)前研究中，葉酸功能化的生物活性玻璃納米顆粒（F-BGNs）是常用的功能性BG材料之一。其作用機(jī)制可能與抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白的磷酸化有關(guān)，通過(guò)下調(diào)促炎分子的表達(dá)，進(jìn)而引導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化。

圖2 多種納米載體對(duì)巨噬細(xì)胞極化的影響（紅線-向M2亞型極化；黑線-向M1亞型極化）

四、細(xì)胞因子與信號(hào)通路對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控機(jī)制
細(xì)胞因子及相關(guān)的信號(hào)通路在調(diào)控巨噬細(xì)胞極化過(guò)程中扮演重要角色，其通過(guò)精密有序的分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響巨噬細(xì)胞表型與功能。以下就兩類關(guān)鍵信號(hào)通路在巨噬細(xì)胞極化中的作用機(jī)制進(jìn)行闡述：

✔️PPAR信號(hào)通路
過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）作為核受體，受特定親脂性小分子的調(diào)控，對(duì)巨噬細(xì)胞極化具有重要調(diào)節(jié)作用。研究表明，IL-4因子、mTOR或Sema6D信號(hào)通路的激活均可上調(diào)PPARγ的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型極化。

圖3核受體PPAR調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化

✔️NF-κB信號(hào)通路
腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）可通過(guò)NF-κB通路產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-10、VEGF、IL-8等，這些因子參與調(diào)節(jié)血管生成過(guò)程。研究指出，在特定條件下抑制NF-κB通路活性，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型極化，提示該通路在調(diào)控巨噬細(xì)胞功能極化中具有可調(diào)節(jié)性。

圖4 NF-B通路調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化

五、內(nèi)吞作用對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控
巨噬細(xì)胞可通過(guò)內(nèi)吞作用，特別是對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬過(guò)程，主動(dòng)調(diào)控自身的極化表型，進(jìn)而增強(qiáng)其抗炎與組織修復(fù)功能。例如，研究表明巨噬細(xì)胞在吞噬凋亡的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞后，可下調(diào)腫瘤壞死因子α和一氧化氮等促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，同時(shí)上調(diào)抗炎因子白介素-10的表達(dá)，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型極化。這一過(guò)程體現(xiàn)了內(nèi)吞作用在調(diào)控免疫微環(huán)境及引導(dǎo)巨噬細(xì)胞功能轉(zhuǎn)化中的重要作用。

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