十一月空間轉(zhuǎn)錄組系列高分文獻速遞

文章標(biāo)題：Nicheformer: a foundation model for single-cell and spatial omics
期刊：nature methods
影響因子：32.1
文章摘要：組織構(gòu)成取決于局部細胞微環(huán)境。空間單細胞基因組學(xué)技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)對這些相互作用的規(guī)�；�、無偏見分析。本文提出Nicheformer模型-一種基于Transformer架構(gòu)的基礎(chǔ)模型，其訓(xùn)練數(shù)據(jù)包含人類和小鼠的解離單細胞樣本及靶向空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)。該模型在SpatialCorpus-110M數(shù)據(jù)集上進行預(yù)訓(xùn)練，該數(shù)據(jù)集包含73種組織中超過5700萬解離細胞和5300萬空間解析細胞的細胞重建數(shù)據(jù)。Nicheformer通過學(xué)習(xí)細胞表征來捕捉空間上下文信息，在新設(shè)計的下游任務(wù)（特別是空間組成預(yù)測和空間標(biāo)簽預(yù)測）中展現(xiàn)出優(yōu)異的線性探針和微調(diào)能力。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)表明，僅基于解離數(shù)據(jù)訓(xùn)練的模型無法復(fù)現(xiàn)空間微環(huán)境的復(fù)雜性，這凸顯了多尺度整合的必要性。Nicheformer能夠預(yù)測解離細胞的空間上下文，將豐富的空間信息遷移至單細胞RNA測序數(shù)據(jù)集�？傮w而言，Nicheformer為新一代空間單細胞分析的機器學(xué)習(xí)模型奠定了基礎(chǔ)。

Nicheformer-一種用于空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)的基礎(chǔ)模型

 02 高分文獻二
標(biāo)題：nature biotechnology-采用傳統(tǒng)顯微鏡通過顏色強度條形碼實現(xiàn)單輪高通量空間RNA成像-原位雜交新技術(shù)

文章標(biāo)題：High-plex spatial RNA imaging in one round with conventional microscopes using color-intensity barcodes
期刊：nature biotechnology
影響因子：41.7
文章摘要：空間RNA成像技術(shù)尚未得到廣泛應(yīng)用，這主要是因為傳統(tǒng)熒光顯微鏡僅能處理少數(shù)熒光通道，而諸如順序熒光原位雜交技術(shù)中所需的循環(huán)反應(yīng)，又需要復(fù)雜的儀器設(shè)備來實現(xiàn)多重檢測。為此，我們開發(fā)了單輪成像（PRISM）原位RNA分析技術(shù)，通過顏色強度分級顯著提升編碼能力。該技術(shù)采用半徑向量濾波策略，確保顏色空間中編碼序列的可區(qū)分性，使得常規(guī)顯微鏡單輪成像即可實現(xiàn)高達64重的彩色條形碼RNA成像。我們通過構(gòu)建小鼠胚胎發(fā)育（E12.5至E14.5）三維圖譜、人類肝細胞癌類三維腫瘤-正常組織過渡景觀，以及小鼠腦組織三維細胞圖譜與亞細胞RNA定位景觀，驗證了棱鏡法在不同組織中的通用性。此外，研究還揭示了癌癥相關(guān)成纖維細胞在介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中免疫浸潤及免疫反應(yīng)異質(zhì)性方面的重要作用。

PRISM原理圖

 03 高分文獻三
標(biāo)題：nature methods -STORIES：利用最優(yōu)運輸從空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)中學(xué)習(xí)細胞命運景觀-生信方法學(xué)

文章標(biāo)題：STORIES: learning cell fate landscapes from spatial transcriptomics using optimal transport
期刊：nature methods
影響因子：32.1
文章摘要：在發(fā)育等動態(tài)生物過程中，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)正在革新組織空間結(jié)構(gòu)機制的研究。通過多時間點空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析推斷細胞命運軌跡已成為關(guān)鍵目標(biāo)，這需要開發(fā)新型計算方法。Wasserstein梯度流學(xué)習(xí)作為分析時間序列數(shù)據(jù)的前沿框架，其核心是基于表征分化潛能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。然而現(xiàn)有梯度流學(xué)習(xí)方法在解析空間分辨轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)時存在局限。本文提出“STORIES”方法——通過擴展最優(yōu)傳輸理論構(gòu)建空間信息勢能模型。我們以三個大型立體測序時空圖譜為基準(zhǔn)，證明該方法在空間一致性方面優(yōu)于現(xiàn)有方案。最終，我們深入解析了墨西哥鈍口螈神經(jīng)再生與小鼠膠質(zhì)細胞生成過程，成功恢復(fù)了神經(jīng)元再生中Nptx1、膠質(zhì)細胞生成中Aldh1l1等已知標(biāo)記基因的表達趨勢，并揭示了更多潛在調(diào)控因子。

STORIES原理圖

 04 高分文獻四

標(biāo)題：Cancer Cell -直腸癌全新輔助治療過程中T細胞和內(nèi)皮細胞的重塑
文章標(biāo)題：Remodeling of T and endothelial cells during total neoadjuvant therapy in rectal cancer
期刊：Cancer Cell
影響因子：44.5
文章摘要：新輔助治療（TNT）是局部晚期直腸癌（LARC）的標(biāo)準(zhǔn)療法，但其療效背后的免疫重塑機制仍不明確。通過單細胞RNA測序、T細胞受體分析及治療前后匹配樣本的空間轉(zhuǎn)錄組測序，我們揭示了不同新輔助治療誘導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境（TME）動態(tài)變化。TNT治療與調(diào)節(jié)性T細胞減少、高表達CD8+ IFNG +效應(yīng)記憶T細胞增加相關(guān)，這可能有助于提高完全緩解率。腫瘤浸潤CD8+ T細胞的豐度與TNT后ACKR1+內(nèi)皮細胞亞群富集呈正相關(guān)。進一步驗證表明，當(dāng)內(nèi)皮細胞（ECs）被CD8+ T細胞釋放的細胞因子（如白細胞介素-4/腫瘤壞死因子-1/白細胞介素-2/腫瘤壞死因子-3）刺激時，其抗原呈遞和CD8+ T細胞激活能力顯著增強。本研究系統(tǒng)解析了 TME 動態(tài)變化，并揭示了TNT后激活的CD8+ T細胞與內(nèi)皮細胞之間獨特的相互作用機制。



 05 高分文獻五
標(biāo)題：Cancer Cell -多模態(tài)空間組學(xué)揭示了肺前驅(qū)病變進展過程中肺泡祖細胞和促炎性生態(tài)位的協(xié)同進化

文章標(biāo)題：Multimodal spatial-omics reveal co-evolution of alveolar progenitors and proinflammatory niches in progression of lung precursor lesions
期刊：Cancer Cell
影響因子：44.5
文章摘要：在肺癌腺癌（LUAD）從癌前病變進展的過程中，不同細胞亞群的協(xié)同進化機制尚未完全闡明。我們對25例患者的56個癌前病變和肺腺癌（LUADs）以及19例患者的36個獨立隊列病變進行了空間轉(zhuǎn)錄組圖譜構(gòu)建，共分析了486,519個點位和540萬個細胞。通過識別區(qū)分癌前病變與LUADs的區(qū)域特異性程序，空間解析的克隆結(jié)構(gòu)揭示了癌前病變向LUADs演變過程中存在的患者特異性異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)，表達腫瘤相關(guān)元程序的上皮肺泡祖細胞定位于富含促炎亞群（包括IL1B高表達巨噬細胞）的生態(tài)位。這類上皮-促炎生態(tài)位在癌前病變中普遍存在，但在LUADs中出現(xiàn)頻率降低。這些生態(tài)位在小鼠模型中具有保守性，并能促進肺泡祖細胞增殖。在癌前階段單獨靶向炎癥或聯(lián)合免疫檢查點阻滯治療，可有效減少肺泡祖細胞數(shù)量。上皮-促炎生態(tài)位具有階段特異性，不僅塑造早期 LUAD 的發(fā)展軌跡，更成為極具潛力的干預(yù)靶點。

06 高分文獻六
標(biāo)題：Nature -空間成纖維細胞生態(tài)位定義克羅恩瘺管

文章標(biāo)題：Spatial fibroblast niches define Crohn’s fistulae
期刊：Nature
影響因子：48.5
文章摘要：克羅恩病常表現(xiàn)為瘺管-這些異常通道將腸道與皮膚或其他器官相連。盡管瘺管對患者健康造成嚴(yán)重影響，但其分子機制仍不明確，這主要歸因于完整瘺管組織的獲取困難及其固有的異質(zhì)性。本研究構(gòu)建了涵蓋68個不同解剖部位腸道瘺管的亞細胞分辨率空間圖譜。我們描述了與瘺管相關(guān)的上皮細胞、免疫細胞和基質(zhì)細胞狀態(tài)，揭示了與隧道解剖結(jié)構(gòu)形成相關(guān)的生長因子和形態(tài)發(fā)生素異常分布。我們鑒定出呈同心層狀排列的瘺管相關(guān)基質(zhì)（FAS）成纖維細胞：位于中性粒細胞和巨噬細胞富集的肉芽組織下方的增殖性腔周區(qū)域，活躍的FAS細胞病變核心，以及靜止的促纖維化外層區(qū)域。通過分析瘺管組織的細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，我們發(fā)現(xiàn)FAS細胞群與特定膠原結(jié)構(gòu)相關(guān)聯(lián)，其特性涵蓋增殖、遷移、細胞外基質(zhì)重塑，以及致密膠原沉積和纖維化。我們定義了支持瘺管隧道上皮化的微環(huán)境，并在非穿透性克羅恩病潰瘍基底部檢測到類似FAS的細胞群。本研究揭示了不同腸道部位瘺管形成的關(guān)鍵分子通路和細胞微環(huán)境，明確了瘺管形成與持續(xù)存在的核心細胞機制。該研究成果將為開發(fā)克羅恩病模型系統(tǒng)及干預(yù)方案提供理論依據(jù)，既能抑制異常成纖維細胞活性，又能保留其再生功能。