文獻(xiàn)解讀：認(rèn)知和神經(jīng)精神病學(xué)特征可區(qū)分非典型帕金森綜合征

非典型帕金森綜合征（如 PSP、CBS、MSA）與帕金森病（PD）因神經(jīng)體征和病理有別，卻存在診斷難、易晚診問題，認(rèn)知與精神特征或可輔助診斷。研究整合 1138 例患者數(shù)據(jù)對(duì)比發(fā)現(xiàn)：各病癥有獨(dú)特認(rèn)知特征（如 PSP 額葉執(zhí)行功能障礙突出、CBS 存視覺空間缺陷），神經(jīng)精神特征區(qū)分度更高（如 CBS 多抑郁焦慮、PSP 多冷漠）；病程越長(zhǎng)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)越差，且 MSA 認(rèn)知與運(yùn)動(dòng)功能 “解耦”，血漿 NFL 水平僅關(guān)聯(lián) PSP 認(rèn)知缺陷；認(rèn)知缺陷會(huì)加重日�；顒�(dòng)障礙（MoCA 每降 2 分，Schwab-England 評(píng)分惡化 1 分）。研究還提出分類器提升診斷準(zhǔn)確性，后續(xù)需縱向隊(duì)列驗(yàn)證以助力神經(jīng)保護(hù)療法研發(fā)。

認(rèn)知與神經(jīng)精神癥狀，是特發(fā)性帕金森病及非典型帕金森綜合征（含 PSP、CBS、MSA）的重要特征。這類疾病雖能通過部分臨床特征區(qū)分，但異質(zhì)性高、易誤診，且非典型病癥進(jìn)展更快、影響壽命。認(rèn)知評(píng)估難度大，不過神經(jīng)行為分析有一定關(guān)聯(lián)價(jià)值。該研究納入 1138 名患者，探究疾病獨(dú)特認(rèn)知缺陷模式，分析其與神經(jīng)精神癥狀、運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)及對(duì)家屬的影響，還建立了糾正年齡和病程后的認(rèn)知概況，旨在通過易操作工具提升診斷準(zhǔn)確性與管理水平，為臨床提供指導(dǎo)。

材料與方法
參與者：診斷標(biāo)準(zhǔn)、抽樣和重新分類：
本研究為橫斷面分析，數(shù)據(jù)源自牛津帕金森病中心發(fā)現(xiàn)隊(duì)列與 PROSPECT-M-UK 隊(duì)列，所有組別診斷均依據(jù)最新臨床評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。PROSPECT 隊(duì)列初納入時(shí)，按不同標(biāo)準(zhǔn)診斷 PSP、CBS、MSA 及不符標(biāo)準(zhǔn)的非典型帕金森綜合征不確定病例；基線后依當(dāng)前 MDS-PSP 標(biāo)準(zhǔn)（原標(biāo)準(zhǔn)敏感性不足）重新分類，僅納入至少符合 “可能” 標(biāo)準(zhǔn)且含多種亞型的 PSP 病例，排除真正不確定者，患者 12 個(gè)月后重評(píng)估多數(shù)診斷不變。主要分析依臨床醫(yī)生判定（僅 8 人有神經(jīng)病理學(xué)資料未納入），此前報(bào)道該隊(duì)列 6.2% 病例在基線至 1 年內(nèi)診斷有變化。牛津帕金森病中心發(fā)現(xiàn)隊(duì)列的 PD 病例按皇后廣場(chǎng)腦庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)診斷，排除 4.5 年內(nèi)確診為非 PD 的 5% 患者；因該隊(duì)列納入時(shí)患者癥狀持續(xù)時(shí)間短于其他組，僅用橫斷面數(shù)據(jù)，子抽樣后 935 名患者癥狀持續(xù)時(shí)間與 PROSPECT 隊(duì)列匹配。PROSPECT-M-UK 隊(duì)列共 905 人，從中篩選出 203 名完成蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估且確診上述三種疾病的患者，其中 177 人還擁有阿登布魯克斯認(rèn)知檢查 III 數(shù)據(jù)。

臨床評(píng)估
疾病嚴(yán)重程度測(cè)量：
所有量表均在患者服用常規(guī)多巴胺能藥物時(shí)測(cè)試。PROSPECT 隊(duì)列隨訪時(shí)，臨床醫(yī)生記錄病史并檢查，對(duì) PSP/CBS 用 PSPRS、MSA 用 UMSARS 評(píng)估，所有病例還需完成 MDS-UPDRS-II/III 及 SEADL；OPDC 發(fā)現(xiàn)隊(duì)列的 PD 病例基線也做這三項(xiàng)評(píng)估。

運(yùn)動(dòng)癥狀/體征
PSP/CBS 用 MDS-UPDRS 第 III 部分、MSA 用 UMSARS 第二部分評(píng)估運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重程度。因 UMSARS 量表有差異，每組數(shù)據(jù)單獨(dú) Z 評(píng)分以體現(xiàn)組內(nèi)相對(duì)嚴(yán)重程度；OPDC 發(fā)現(xiàn)隊(duì)列 PD 患者僅用 MDS-UPDRS 第 III 部分評(píng)估。

認(rèn)知特征
四組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與認(rèn)知測(cè)試見表 1。兩隊(duì)列所有患者均完成 MoCA（按教育年限調(diào)整），PROSPECT 隊(duì)列多數(shù)患者做 ACE-III。部分患者還進(jìn)行額外認(rèn)知測(cè)試（如 Hayling 句子完成等）、OPDC 發(fā)現(xiàn)隊(duì)列 PD 患者評(píng)估音素 / 語義流暢性，但因數(shù)據(jù)不完整，均未納入分析；少數(shù) PROSPECT 患者做的愛丁堡認(rèn)知評(píng)估也未納入。

表1.進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、多系統(tǒng)萎縮和帕金森病患者的人口統(tǒng)計(jì)
ACE = Addenbrooke 認(rèn)知檢查;CBS = 皮質(zhì)基底節(jié)綜合征;MSA = 多系統(tǒng)萎縮;ns = 不顯著;PD = 帕金森病;PSP = 進(jìn)行性核上性麻痹。

神經(jīng)精神特征
PSP 與 CBS 患者的神經(jīng)精神特征（睡眠、精神病、抑郁、焦慮、冷漠）提取自 MDS-UPDRS 第一部分；PD 患者同自此量表，含上述除沖動(dòng)外的所有因素（詳情見表 2）。MSA 患者用 UMSARS 評(píng)估，該量表僅含運(yùn)動(dòng)特征，無神經(jīng)精神相關(guān)內(nèi)容。PROSPECT-M 隊(duì)列中，多數(shù) PSP、CBS 及 MSA 患者還接受 CBI-R 評(píng)估，可詳細(xì)評(píng)估神經(jīng)精神特征（含冷漠、沖動(dòng)）。OPDC 發(fā)現(xiàn)隊(duì)列的 PD 患者未做 CBI-R 評(píng)估，雖曾用醫(yī)院焦慮和抑郁量表、貝克抑郁量表評(píng)估，但相關(guān)結(jié)果未納入本分析。

表2.四個(gè)患者組的神經(jīng)精神病學(xué)數(shù)據(jù)來源
CBI = 劍橋行為量表;MDS-UPDRS = 運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表;MSA = 多系統(tǒng)萎縮;ICD = 沖動(dòng)控制障礙;PD = 帕金森病;PSP = 進(jìn)行性核上性麻痹;Q = 問題。

血液樣本
基線訪視時(shí)采集神經(jīng)絲輕鏈（NfL）非空腹血清樣本，按標(biāo)準(zhǔn)化方案處理后，60 分鐘內(nèi)以 0.5ml 等分試樣儲(chǔ)于 - 80°C，后續(xù)用超靈敏單分子（Simoa）測(cè)定法測(cè)量血清 NfL。

數(shù)據(jù)分析
1.MoCA 與 ACE 的協(xié)調(diào)
PSP、CBS、MSA 患者有 ACE-III（五認(rèn)知領(lǐng)域）和 MoCA 評(píng)分，PD 患者僅存 MoCA 評(píng)分，故通過 MoCA 插補(bǔ) ACE-III 分?jǐn)?shù)（二者部分測(cè)試重疊，MoCA 部分領(lǐng)域項(xiàng)目少但含額外執(zhí)行項(xiàng)目）。在 177 名同時(shí)有兩項(xiàng)評(píng)分的 PROSPECT 患者中，以 12 個(gè) MoCA 問題結(jié)合帶正則化的線性回歸（減過度擬合），預(yù)測(cè) ACE-III 五成分并得權(quán)重矩陣（樣本內(nèi)預(yù)測(cè)誤差 0.9-3.1 分），再用該權(quán)重生成 PD 患者 ACE 成分分?jǐn)?shù)以比較。后續(xù)驗(yàn)證顯示，疾病不影響 MoCA 到 ACE-III 的映射，各組回歸系數(shù)相似。

2.CBI 與 MDS-UPDRS 的協(xié)調(diào)
研究擬比較各組睡眠、精神病等六類神經(jīng)精神特征：僅 MSA 用不含這些項(xiàng)目的 UMSARS，PD（Discovery 隊(duì)列）無 CBI，其余組有 MDS-UPDRS 或 CBI 數(shù)據(jù)。故用 CBI 插補(bǔ) MSA 的 MDS-UPDRS 相關(guān)得分：選相似 CBI 功能，在 141 名有 CBI 數(shù)據(jù)的患者中擬合線性模型，預(yù)測(cè) 41 名 MSA 患者的六個(gè) MDS-UPDRS 神經(jīng)精神病學(xué)問題得分，以 DDS 替代沖動(dòng)指標(biāo)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)
跨組變量的比較
用單因素方差分析比較各組連續(xù)變量（年齡、癥狀持續(xù)時(shí)間、認(rèn)知 / 運(yùn)動(dòng)評(píng)分），用 χ² 檢驗(yàn)比較離散變量（性別），后續(xù)通過 Python 的 statsmodels 包進(jìn)行事后配對(duì)檢驗(yàn)（見表 1）。

推拉窗手段
用滑動(dòng)窗口可視化兩連續(xù)變量關(guān)系：以一個(gè)變量分位數(shù)對(duì)另一個(gè)變量分箱，取 x 變量的固定寬度（20% 分位數(shù)）高斯窗口，計(jì)算窗口內(nèi) y 變量的加權(quán)均值及標(biāo)準(zhǔn)誤差，用于繪制認(rèn)知功能（MoCA）與疾病軌跡（癥狀持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)進(jìn)展、年齡）的關(guān)系圖。

認(rèn)知作為時(shí)間和嚴(yán)重程度的函數(shù)
用線性模型（含年齡協(xié)變量）比較 MoCA 分?jǐn)?shù)，分析組、癥狀持續(xù)時(shí)間 / 運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重程度及二者交互作用的影響；事后用 Mann-Whitney 檢驗(yàn)（Benjamini-Hochberg 校正）比較組間差異，以 PD 為參考類。另用 Z 評(píng)分線性模型檢驗(yàn)組間軌跡差異，通過回顧性日期確定癥狀持續(xù)時(shí)間。

比較不同條件的認(rèn)知和神經(jīng)心理學(xué)特征
四組五個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域分?jǐn)?shù)經(jīng) Z 評(píng)分后，用含年齡、癥狀持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)評(píng)分協(xié)變量的線性模型預(yù)測(cè) ACE 認(rèn)知評(píng)分，納入域與組交互項(xiàng)；以 PD 為參考，用 t 對(duì)比度比較組間差異。構(gòu)建留一交叉驗(yàn)證、訓(xùn)練數(shù)據(jù)平衡的邏輯回歸分類器，憑五個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域區(qū)分疾病對(duì)，報(bào)告交叉驗(yàn)證準(zhǔn)確性并算 ROC 曲線；僅關(guān)聯(lián)認(rèn)知與 PD、PSP、CBS 的運(yùn)動(dòng) / 神經(jīng)精神表現(xiàn)（MSA 因指標(biāo)不匹配除外）。

測(cè)試認(rèn)知對(duì)日常生活活動(dòng)的影響
1.性回歸檢驗(yàn) MoCA 是否在運(yùn)動(dòng)障礙外預(yù)測(cè) ADL 損害：先確定 MoCA 和運(yùn)動(dòng)評(píng)分對(duì)施瓦布 - 英格蘭 ADL 評(píng)分的預(yù)測(cè)作用；再構(gòu)建模型，取 ADL 評(píng)分殘差，用 MoCA 預(yù)測(cè)，后續(xù)添加組及組 ×MoCA 交互項(xiàng)。

2.兩次重復(fù)分析排除運(yùn)動(dòng)干擾：一是將 MoCA 與運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)殘差化，用 MoCA 殘差預(yù)測(cè) ADL 殘差；二是通過運(yùn)動(dòng)評(píng)分殘差化 12 個(gè) MoCA 分量表并求和，得到 “運(yùn)動(dòng)歸一化” MoCA，再用于預(yù)測(cè) ADL 殘差。

結(jié)果
臨床特征
患者組人口統(tǒng)計(jì)（表 1）顯示，PSP 組年齡大于其他組，組間年齡差異顯著，性別差異不顯著。癥狀出現(xiàn)后的檢測(cè)時(shí)間為 0-10 年，其中 MSA 患者檢測(cè)時(shí)間較晚。

認(rèn)知和認(rèn)知能力下降在CBS中最嚴(yán)重
各組總 MoCA 認(rèn)知評(píng)分存在差異，且隨年齡增長(zhǎng)降低：CBS 患者認(rèn)知最差，其次是 PSP，MSA 與 PD 評(píng)分相近（事后成對(duì)比較見圖 1B）。癥狀發(fā)作時(shí)間對(duì) MoCA 評(píng)分的影響因診斷而異，CBS 患者評(píng)分隨時(shí)間下降斜率比 PD、PSP、MSA 更陡；考慮斜率差異后，癥狀時(shí)間對(duì)認(rèn)知的總體影響較弱，或與患者招募方式有關(guān)（圖 1C 為原始數(shù)據(jù)分位數(shù)移動(dòng)平均值）。線性模型中納入性別及交互作用無顯著影響，也未改善擬合度。認(rèn)知缺陷與運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重程度相關(guān)，但各組認(rèn)知缺陷相對(duì)運(yùn)動(dòng)缺陷的斜率無顯著差異。
 

圖1.跨條件的總體認(rèn)知

不同綜合征的獨(dú)特認(rèn)知特征
各組認(rèn)知特征在特定領(lǐng)域有差異：以 PD 為參考對(duì)比，PSP 語言流暢度差，CBS 視空間與流暢性差；采用考慮主題截距的混合模型，或排除病程較長(zhǎng)受試者后，結(jié)果相似。研究用分類器（僅用減去患者整體表現(xiàn)的缺陷相對(duì)模式）區(qū)分各診斷對(duì)，其中 PD 與 PSP、PSP 與 CBS、PSP 與 MSA、CBS 與 PD 的區(qū)分效果較好，MSA 與 PD、CBS 與 MSA 區(qū)分效果不佳。對(duì)年齡殘差處理后，分類器表現(xiàn)相近，說明結(jié)果不受認(rèn)知缺陷模式年齡依賴性變化影響，分類器系數(shù)可在指定網(wǎng)址查詢。（http://osf.io/mz98x）
 

圖2.不同疾病中認(rèn)知障礙的獨(dú)特模式

不同綜合征的獨(dú)特神經(jīng)精神病學(xué)特征
研究分析各綜合征神經(jīng)精神特征，MSA 數(shù)據(jù)由 CBI 估算，所有組神經(jīng)精神領(lǐng)域分?jǐn)?shù)均經(jīng) Z 評(píng)分處理，結(jié)果顯示病癥間特征概況有差異。分量 t 對(duì)比發(fā)現(xiàn)，PSP 和 CBS 患者的冷漠、焦慮、抑郁比 PD 更明顯（CBS 焦慮最高），PD 睡眠障礙最常見。因 UPDRS 僅通過多巴胺失調(diào)指數(shù)評(píng)估沖動(dòng)，故結(jié)合 CBI 問題分析：PSP 沖動(dòng)與冷漠相關(guān)性最強(qiáng)且呈正相關(guān)；組層面上，PSP 存在沖動(dòng)的比例遠(yuǎn)高于 CBS 和 MSA，PSP 與 CBS 精神病現(xiàn)象及相關(guān)行為改變比例相近。訓(xùn)練分類器（排除個(gè)體整體神經(jīng)精神負(fù)擔(dān)，僅關(guān)注特征模式），基于精神病、冷漠、抑郁及 DDS 區(qū)分診斷，結(jié)果顯示區(qū)分 PSP 與 PD、PD 與 MSA 效果較好，區(qū)分 PD 與 CBS、PSP 與其他病癥效果次之。
 

圖3.非典型綜合征的神經(jīng)精神特征

日�；顒�(dòng)受認(rèn)知的影響，與運(yùn)動(dòng)評(píng)分無關(guān)
研究證實(shí)認(rèn)知影響 ADL 評(píng)分：?jiǎn)巫兞烤�性回歸顯示，MoCA 與運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重程度均能顯著預(yù)測(cè) ADL 評(píng)分，且二者相關(guān)。為排除運(yùn)動(dòng)干擾，對(duì) ADL 評(píng)分（施瓦布 - 英格蘭量表）做運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重程度殘差處理后，MoCA 仍能顯著預(yù)測(cè)殘差后 ADL 評(píng)分。運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知惡化均影響 ADL 評(píng)分，且認(rèn)知對(duì) ADL 的影響在各組無顯著差異：認(rèn)知是 CBS、PD、PSP 患者 ADL 的重要影響因素，對(duì) MSA 患者影響較小。經(jīng)運(yùn)動(dòng)評(píng)分和診斷調(diào)整 MoCA 評(píng)分、校正運(yùn)動(dòng)評(píng)分的 MoCA 子量表、使用 “運(yùn)動(dòng)歸一化” MoCA 評(píng)分后，結(jié)果均一致。

圖4.認(rèn)知有助于日常生活活動(dòng)

神經(jīng)變性生物標(biāo)志物跟蹤認(rèn)知功能
研究對(duì)部分 PSP、CBS 患者測(cè)血漿 NfL，結(jié)果顯示測(cè)與未測(cè)者基本特征無差異。線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，NfL 可預(yù)測(cè) PSP 患者 MoCA 結(jié)果，卻無法預(yù)測(cè)其 MDS-UPDRS 運(yùn)動(dòng)評(píng)分；規(guī)模較小的 CBS 組中，NfL 對(duì)二者均無預(yù)測(cè)作用。進(jìn)一步分析 NfL 對(duì) PSP 患者的跟蹤作用：將 MoCA 與 MDS-UPDRS 運(yùn)動(dòng)評(píng)分作為預(yù)測(cè)因子后，認(rèn)知與 NfL 相關(guān)性仍強(qiáng)，運(yùn)動(dòng)功能仍無法預(yù)測(cè) NfL，且納入年齡或癥狀年數(shù)為協(xié)變量時(shí)效應(yīng)不變。此外，NfL 不能預(yù)測(cè)病情變化率。綜上，認(rèn)知功能與 NfL 存在特定相關(guān)性。

圖5.神經(jīng)絲跟蹤認(rèn)知

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