ADCs藥物發(fā)展史、全球市場現(xiàn)狀及其未來研發(fā)趨勢

文章來源公眾號(hào)：智享藥界       作者：虎仔奶爸

抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody-Drug Conjugates ADCs）代表了癌癥治療的前沿方法。ADCs創(chuàng)新療法將抗體的靶向能力和細(xì)胞毒性藥物的效力相結(jié)合。將抗體、細(xì)胞毒性藥物通過連接子連接，將小分子藥物精確遞送到癌細(xì)胞，提高治療效果的同時(shí)最大限度地減少對(duì)健康組織的傷害。本文將分享目前已經(jīng)由FDA批準(zhǔn)的上市的ADCs藥物以及簡述ADCs藥物未來發(fā)展方向。

ADCs藥物擴(kuò)大療效-毒性窗

1.ADCs藥物發(fā)展史
1913年，德國物理學(xué)家和科學(xué)家Paul Ehrlich率先提出了針對(duì)微生物或腫瘤細(xì)胞靶向遞送有毒物質(zhì)的概念。

1983年，首個(gè)ADC臨床試驗(yàn)開展，使用抗癌胚抗原（CEA）抗體與 長春地辛 偶聯(lián)，探索其在癌癥治療中的潛力。盡管初步顯示療效，但因劑量到達(dá)腫瘤部位的效率僅1%-2%，后續(xù)臨床試驗(yàn)終止。

2000年，隨著針對(duì)成人急性髓系白血病的抗CD33靶向藥物gemtuzumab ozogamicin的出現(xiàn)，ADC的開發(fā)取得了重大成功。之后，brentuximab vedotin，被批準(zhǔn)用于治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤。

2013年，第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療實(shí)體瘤的ADC是人表皮生長因子受體2（HER2）靶向ADC，trastuzumab emtansine（T-DM1），用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌癥。

2.ADCs藥物全球市場
2024年，全球抗體藥物偶聯(lián)物市場規(guī)模為114.3億美元，預(yù)計(jì)到2034年將達(dá)到約319.6億美元，2025年至2034年的復(fù)合年增長率為10.83%。

3.ADCs藥物抗原靶標(biāo)
抗原靶標(biāo)的選擇對(duì)于ADCs藥物的設(shè)計(jì)至關(guān)重要，首先抗原應(yīng)主要在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，以降低“脫靶效應(yīng)”（off-target toxicity），其次與靶抗原的結(jié)合應(yīng)導(dǎo)致抗原-抗體復(fù)合物的內(nèi)化，且應(yīng)在腫瘤細(xì)胞表面及應(yīng)不是分泌型的。FDA批準(zhǔn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的靶抗原有CD19/CD22/CD30/CD33和CD79b，以及實(shí)體癌中的HER2/TROP2/NECTIN4/組織因子/葉酸受體α（FRα）。

4.FDA批準(zhǔn)的15款A(yù)DCs藥物

以及2025年批準(zhǔn)AstraZeneca/Daiichi Sankyo聯(lián)合研制的靶點(diǎn)為TROP2的Datopotamab Deruxtecan（Datroway）用于HR+/HER2– BC；Abbvie研制的靶點(diǎn)為c-Met 的Telisotuzumab vedotin（EMRELIS™）用于NSCLC。

5.ADCs藥物研發(fā)考量
抗原靶點(diǎn)：評(píng)估癌癥與正常細(xì)胞中抗原的表達(dá)譜、抗原介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和抗原的親和力（高表達(dá)可導(dǎo)致結(jié)合位點(diǎn)阻塞）。

• 抗體骨架：考慮因素包括FcγR和FcRn等受體介導(dǎo)的功能。
• 有效載荷：因素包括毒性、作用機(jī)制、半衰期、極性（親脂性）和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體效應(yīng)。通常，有效載荷的選擇是保守的，通常選擇研究充分的毒素家族，如卡奇霉素、澳瑞他汀類、美登素類、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和吡咯并苯二氮卓類。
• 連接物：因素包括有效載荷的釋放機(jī)制（可切割或不可切割）、親水性/疏水性和釋放部位（溶酶體或腫瘤微環(huán)境）。
• 共軛位點(diǎn)：這必須考慮共軛有效載荷的數(shù)量、共軛類型（位點(diǎn)特異性或非位點(diǎn)特異性）以及DAR的均勻性。

6.ADCs藥物未來研發(fā)趨勢
在一項(xiàng)128個(gè)臨床研究（2018 至2023年）中顯示，正在研究的主要靶抗原是HER2，在II期臨床試驗(yàn)中有大量HER2，而在I-II期臨床實(shí)驗(yàn)中有97種HER2。這些ADC使用111個(gè)可切割連接體、4個(gè)不可切割連接物和13個(gè)未知連接體的組合。最常用的接頭是瓜氨酸纈氨酸（Val-Cit）。就有效載荷而言，有90項(xiàng)研究關(guān)注微管聚合抑制劑，31項(xiàng)研究探索DNA損傷劑，最常用的有效載荷是MMAE。



處于臨床期間的ADCs藥物