Neuron論文解讀：大鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證成癮存在性別差異

“三叔是個煙齡超四十年的老煙槍了，一笑就露出兩排大黃牙，整日煙不離手”

“村里老李是個酒鬼，每餐都要喝上一口，火車上吃泡面都必須整瓶二鍋頭”

“鄰居家的小孩叫阿強(qiáng)，在讀初一，沉溺于網(wǎng)絡(luò)游戲無法自拔，鄰居大姐為此一籌莫展”

說起成癮，你腦子里可能會立馬冒出老煙槍三叔、酒鬼老李、網(wǎng)癮少年阿強(qiáng)等一系列男性形象以及為此愁眉苦臉的三嬸、老李媳婦兒、阿強(qiáng)媽媽。在我們的印象中，無論抽煙喝酒吸毒還是賭博打游戲，男性似乎都比女性更容易成癮，這是偏見么，還是真實(shí)存在的呢？如果成癮的性別差異真的存在，背后的機(jī)制是什么？

2025年5月7日，華盛頓大學(xué)Jose A. Moron教授團(tuán)隊(duì)在知名期刊Neuron（IF2024=14.7）發(fā)表了題名為“Estradiol protects against pain-facilitated fentanyl use via suppression of opioid-evoked dopamine activity in males”的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)通過在大鼠上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了成癮確實(shí)存在性別差異，而雌激素在這里面發(fā)揮著重要作用。

研究亮點(diǎn)
1、無線光纖記錄的長期動態(tài)監(jiān)測
實(shí)現(xiàn)了在自由行為動物中長達(dá)數(shù)周的VTA鈣信號記錄，捕捉到疼痛誘導(dǎo)的多巴胺活動隨時間逐漸增強(qiáng)的動態(tài)過程。
2、性別特異性機(jī)制的揭示
首次明確炎癥疼痛僅增強(qiáng)雄性而非雌性大鼠的芬太尼使用，并發(fā)現(xiàn)其由VTA多巴胺神經(jīng)元活動增強(qiáng)驅(qū)動。
3、激素-疼痛-神經(jīng)可塑性的三重交互
發(fā)現(xiàn)雌二醇（E2）的保護(hù)作用依賴于疼痛背景，在疼痛雄性中抑制多巴胺活動，而在無疼痛雌性中反而增強(qiáng)，挑戰(zhàn)了E2單純促進(jìn)獎賞的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。
4、化學(xué)遺傳學(xué)驗(yàn)證因果性
過DREADD技術(shù)證明VTA多巴胺神經(jīng)元活動對芬太尼使用的必要性與充分性。
5、臨床轉(zhuǎn)化潛力
提示雌激素或ERβ激動劑可能作為疼痛患者中預(yù)防阿片濫用的潛在治療策略，尤其適用于男性或激素替代治療人群。

CFA炎癥雄鼠比雌鼠更傾向芬太尼上頭
咱們來看看實(shí)驗(yàn)具體是怎么做的。研究團(tuán)隊(duì)以阿片類藥物芬太尼為落腳點(diǎn)來研究成癮。阿片類藥物作為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，常用于治療中到重度疼痛。戰(zhàn)場上被炸得手腳橫飛的士兵，軍醫(yī)會為他們打上一針嗎啡來鎮(zhèn)痛，嗎啡就是一種阿片類藥物。阿片類藥物雖是鎮(zhèn)痛界扛把子，但代價卻是，患者可能因長期使用而產(chǎn)生生理依賴和耐受性，從而導(dǎo)致阿片成癮。臨床上觀察到，男性比女性更易濫用阿片。

研究團(tuán)隊(duì)模擬臨床，首先建立了疼痛的大鼠模型，并配備了相應(yīng)的對照組，形成4組不同條件下的大鼠：腳底板注射完全弗式佐劑（CFA）從而產(chǎn)生慢性炎癥疼痛的雄性大鼠（CFA炎癥雄鼠）和雌性大鼠（CFA炎癥雌鼠）以及腳底板注射生理鹽水的對照雄性大鼠（對照熊鼠）和雌性大鼠（對照雌鼠）。

然后給這4組大鼠都接上了一套裝置，訓(xùn)練它們進(jìn)行芬太尼自我給藥（self administration，SA，圖1）。裝置具體是這樣的，大鼠前面有兩個按鈕，按其中一個會啟動注射器的開關(guān)，通過靜脈留置針向大鼠體內(nèi)注射100 μL芬太尼，并且伴隨5 s的提示燈亮，按另外一個按鈕不會有任何反應(yīng)。訓(xùn)練每天進(jìn)行2小時，每周5天，持續(xù)3周，第1周注射器里芬太尼的濃度為5 μg/kg（根據(jù)大鼠的體重配置濃度），第2-3周為2 μg/kg。

圖 1 炎癥性疼痛選擇性地促進(jìn)雄性大鼠的芬太尼自我給藥
(A) 行為實(shí)驗(yàn)時間線示意圖。
(B 和 C) CFA或SAL處理后雄性和雌性大鼠的 (B) 有效杠桿反應(yīng)次數(shù) 和 (C) 經(jīng)體重標(biāo)準(zhǔn)化的芬太尼攝入量。
(D) 有效與無效杠桿的區(qū)分（杠桿偏好 = 有效杠桿按壓次數(shù) / 總杠桿按壓次數(shù)）。
(E) SA第3周期間平均有效杠桿反應(yīng)速率。
(F 和 G) CFA或SAL處理后雄性和雌性大鼠 (F) 各SA周的平均芬太尼攝入量 (μg/kg) 以及 (G) SA第2周至第3周（2 μg/kg/次）總芬太尼攝入量的比較。
(F) 和 (G) 中的每個符號代表一個個體。
可以看到，在第1、2周，4組大鼠表現(xiàn)沒有差異，第3周，CFA炎癥雄鼠攝入了比CFA炎癥雌鼠更多的芬太尼。這得到了第一個結(jié)論：炎癥疼痛會隨著時間的推移，選擇性促進(jìn)雄鼠的芬太尼攝入。

芬太尼上頭的性別差異的原因探索
為什么CFA炎癥雄鼠會攝入更多的芬太尼？難道雄鼠相比于雌鼠感受到了更強(qiáng)烈的痛感，或者同劑量的芬太尼在雄鼠中的效果不如雌鼠，所以需要攝入更多量的芬太尼來達(dá)到同樣的效果？研究團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)排除了這兩個可能性（圖2），并把關(guān)注點(diǎn)投向了腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的多巴胺（DA）神經(jīng)元。

圖 2 CFA在雄性和雌性中產(chǎn)生可比水平的炎癥、傷害性感受和芬太尼鎮(zhèn)痛作用，但增強(qiáng)雄性的劑量反應(yīng)
(A) 行為方法示意圖。
(B) 芬太尼SA三周期間用測徑器測量的相對爪厚度。
(C) 用電子Von Frey測得的相對爪縮足閾值 (PWT)。
(D) 芬太尼誘導(dǎo)（2 μg/kg, 靜脈注射）的鎮(zhèn)痛作用，通過輸注后相對于輸注前的PWT表示。
(E) 雌性（左）和雄性（右）在PR期間的平均有效杠桿反應(yīng)次數(shù)以及平均總反應(yīng)次數(shù)（插圖）。
(F) PR階段獲得的平均芬太尼輸注次數(shù)（獎賞）以及獲得的總獎賞數(shù)（插圖）。
(G) 平均PR中斷點(diǎn)，以為了一次輸注所作的最大反應(yīng)次數(shù)表示。
(H) 雌性（左）和雄性（右）在芬太尼劑量反應(yīng)測試中的平均攝入量。

阿片類藥物能夠刺激VTA的DA釋放，而研究團(tuán)隊(duì)之前的體外研究發(fā)現(xiàn)，CFA會對VTA的DA釋放產(chǎn)生抑制作用。因此，阿片類藥物對于CFA后VTA的DA釋放能力改變變得難以預(yù)測。有沒有可能CFA對VTA的多巴胺神經(jīng)元的影響導(dǎo)致了芬太尼使用中的性別差異？研究人員利用創(chuàng)新的無線體內(nèi)光纖光度記錄技術(shù)，實(shí)時監(jiān)測了芬太尼自我給藥過程中VTADA神經(jīng)元的鈣瞬變活動，以探究疼痛和性別因素對其的影響（圖3A）。

圖 3 芬太尼SA期間的無線體內(nèi)光纖光度記錄檢測到對VTADA神經(jīng)元活性的性別和疼痛特異性效應(yīng)
(A) 實(shí)驗(yàn)方法示意圖。
(B) 自發(fā)VTADA事件和與導(dǎo)致芬太尼輸注的杠桿按壓時間鎖定的芬太尼誘發(fā)事件的事件檢測。
(C) TH-Cre+大鼠VTA內(nèi)光纖位置（虛線）和Cre依賴的jGCaMP7c (GFP) 表達(dá)與TH（白色箭頭）共定位的代表性圖像。
(D) 表達(dá)jGCaMP7c或?qū)φ詹《镜拇笫笾校�芬太尼誘發(fā)的VTADA神經(jīng)元熒光的Z值以及單個試驗(yàn)的熱圖，這些試驗(yàn)與有效杠桿按壓（黑色箭頭）和芬太尼輸注/線索呈現(xiàn)（灰色條）時間鎖定。比例尺：1 Z值（垂直）和 5秒（水平）。
(E) 表達(dá)jGCaMP7c或?qū)φ詹《镜腣TADA神經(jīng)元中，芬太尼誘發(fā)事件以2秒間隔分組的曲線下面積 (AUC)。
(F) SA會話開始或結(jié)束時的熒光（任意單位, a.u.）之間的關(guān)系。數(shù)據(jù)點(diǎn)代表單個記錄會話。
(G 和 H) (G) CFA或SAL處理的雌性和 (H) 雄性的自發(fā)VTADA鈣瞬變活性代表性軌跡（上圖）和平均每周自發(fā)事件率頻率（下圖）。數(shù)據(jù)點(diǎn)代表來自單個大鼠的每周均值。

結(jié)果顯示，CFA炎癥疼痛對VTADA神經(jīng)元的基礎(chǔ)自發(fā)活動產(chǎn)生性別特異的調(diào)控：它持續(xù)降低了雄性大鼠的自發(fā)活動頻率，而對雌性則無影響（圖3G,H）。研究人員成功區(qū)分了自發(fā)的神經(jīng)活動與“芬太尼誘發(fā)”的活動（由杠桿按壓、線索提示和藥物輸注共同觸發(fā)）。芬太尼誘發(fā)活動的產(chǎn)生需要杠桿按壓反應(yīng) 、線索呈現(xiàn)以及同時的芬太尼輸送，這些因素疊加，共同引起了VTADA神經(jīng)元鈣瞬變活動的急劇增加（圖3B，視頻1、2）。

視頻1 記錄到一次“芬太尼誘發(fā)”的活動

視頻2 記錄到另一次“芬太尼誘發(fā)”的活動

研究人員進(jìn)一步探索了SA期間VTADA神經(jīng)元活動如何受到CFA的影響（圖4）。在芬太尼SA過程中，雌性大鼠的神經(jīng)反應(yīng)始終保持穩(wěn)定，不受疼痛影響。而CFA雄性大鼠初期反應(yīng)減弱，但隨著用藥時間推移，其芬太尼誘發(fā)的多巴胺神經(jīng)元活動幅度和反應(yīng)概率逐周顯著增強(qiáng)，在第三周達(dá)到最高水平，顯著超過所有其他組。這種神經(jīng)活動的增強(qiáng)軌跡與CFA雄性大鼠行為上表現(xiàn)出芬太尼攝入量增加的模式完全平行，且神經(jīng)反應(yīng)的峰值大小與藥物攝入總量呈強(qiáng)正相關(guān)。

圖 4 疼痛隨時間增加雄性大鼠芬太尼誘發(fā)的VTADA神經(jīng)元事件幅度和概率
(A 和 B) (A) 有疼痛（CFA; n=6）或無疼痛（SAL; n=7）的雌性和 (B) 有疼痛（CFA; n=7）或無疼痛（SAL; n=6）的雄性中，芬太尼誘發(fā)的VTADA事件 (Z值 ± SEM)，與SA每周的有效杠桿反應(yīng)（黑色箭頭）和芬太尼輸注（灰色條）對齊。比例尺：1 Z值（垂直）和 2秒（水平）。
(C–H) 各SA周的事件峰值Z值以及顯示單個試驗(yàn)的熱圖，這些試驗(yàn)與導(dǎo)致輸注/線索傳遞的杠桿按壓對齊，分別對應(yīng) (C) 無疼痛雌性、(D) 無疼痛雄性、(E) 有疼痛雌性 和 (F) 有疼痛雄性。(G) SAL或CFA處理后雌性和 (H) SAL或CFA處理后雄性中，每次芬太尼杠桿按壓引發(fā)可檢測峰值的概率。
(I) SA第2周和第3周之間的峰值Z值。
(J) SA每周的VTADA活性AUC。每個數(shù)據(jù)點(diǎn)代表單個大鼠/SA周的均值。
(K) SAL和CFA處理后雄性中，平均芬太尼誘發(fā)VTADA AUC與SA期間芬太尼攝入量之間的關(guān)聯(lián)。
(L) SA第2周至第3周VTADA峰值概率的百分比變化。

增強(qiáng)的VTADA神經(jīng)元活動促使芬太尼上頭
為確定高強(qiáng)度VTA多巴胺神經(jīng)元活動是否為CFA雄性大鼠增加芬太尼使用所必需，研究人員在SA第三周采用化學(xué)遺傳學(xué)方法抑制VTADA神經(jīng)元，并檢測其對芬太尼誘發(fā)的VTADA活動及芬太尼攝入量的影響（圖5）。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用Gi-DREADD抑制神經(jīng)元后，原本在第三周會出現(xiàn)的芬太尼攝入量增長被完全阻斷，其攝入水平維持在第二周的程度，且在動機(jī)測試中的反應(yīng)也減少。同時，芬太尼誘發(fā)的DA神經(jīng)活動也相應(yīng)下降。結(jié)果表明，疼痛背景下雄性大鼠芬太尼使用量的增加，依賴于VTADA神經(jīng)元對藥物反應(yīng)性隨時間推移而增強(qiáng)的這一特定神經(jīng)活動變化，證明了該神經(jīng)機(jī)制的行為必要性。

圖 5 SA第3周期間高強(qiáng)度芬太尼誘發(fā)VTADA活性是CFA后促進(jìn)芬太尼使用的必要和充分條件
(A) 雄性實(shí)驗(yàn)方法示意圖。SA第3周期間，表達(dá)Gi-DREADD的雄性在SA會話開始前20分鐘接受SAL (Gi+SAL) 或CNO (Gi+CNO)，表達(dá)mCherry的雄性接受CNO (mCh+CNO)。
(B) CNO或SAL處理后，雄性在芬太尼SA（2 μg/kg/次）期間每日芬太尼攝入量的變化。
(C) 與基線相比，雄性在CNO或SAL后的平均攝入量變化。
(D) CNO或SAL后雄性的PR中斷點(diǎn)。(E 和 F) Gi+SAL、(G 和 H) Gi+CNO 和 (I 和 J) mCh+CNO 雄性中，與杠桿按壓（箭頭）和輸注（灰色條）對齊的芬太尼誘發(fā)VTADA鈣瞬變、峰值概率和峰值Z值（基線時）。
(K) 雌性實(shí)驗(yàn)方法示意圖。SA第3周期間，表達(dá)Gq-DREADD的雌性在SA會話開始前20分鐘接受SAL (Gq+SAL) 或CNO (Gq+CNO)，表達(dá)mCherry的雌性接受CNO (mCh+CNO)。
(L) CNO或SAL處理后，雌性在芬太尼SA（2 μg/kg/次）期間每日芬太尼攝入量的變化。
(M) 與基線相比，雌性在CNO或SAL后的平均攝入量變化。
(N) CNO或SAL后雌性的PR中斷點(diǎn)。(O 和 P) Gq + SAL、(Q 和 R) Gq + CNO 和 (S 和 T) mCh + CNO 雌性中，與杠桿按壓和輸注對齊的芬太尼誘發(fā)VTADA鈣瞬變、峰值概率和峰值Z值。
研究人員進(jìn)一步通過化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)激活CFA雌性大鼠的VTA多巴胺神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)這種人為的興奮性干預(yù)足以模擬雄性表型，導(dǎo)致其芬太尼攝入量及藥物誘發(fā)的DA神經(jīng)元反應(yīng)顯著增加（圖5）。該結(jié)果與抑制實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，共同證明了增強(qiáng)的VTADA神經(jīng)元活動是驅(qū)動疼痛背景下芬太尼使用量增加的充分必要條件，揭示了多巴胺獎賞系統(tǒng)過度興奮在成癮行為中的核心因果作用。

雌二醇（E2）導(dǎo)致的性別差異
由于疼痛會促進(jìn)芬太尼誘發(fā)的VTADA神經(jīng)元反應(yīng)，從而選擇性地驅(qū)動雄性增加芬太尼使用，研究人員推測先天的性別差異保護(hù)了雌性。通過進(jìn)一步探索，研究人員發(fā)現(xiàn)雌性大鼠對芬太尼的天然抵抗力并非由動情周期調(diào)節(jié)，而是依賴于卵巢激素的保護(hù)作用（圖6）。去除卵巢（OVX）后，雌性大鼠的芬太尼攝入量及其誘發(fā)的VTA至伏隔核的多巴胺神經(jīng)通路活動均顯著增強(qiáng)，其表現(xiàn)與疼痛狀態(tài)下的雄性大鼠相似。這表明卵巢分泌的激素（如雌激素）能有效抑制多巴胺獎賞系統(tǒng)對阿片藥物的反應(yīng)性，從而在生理狀態(tài)下抑制雌性的藥物尋求行為，構(gòu)成了性別差異的關(guān)鍵內(nèi)在保護(hù)機(jī)制。
 

圖 6 卵巢激素的耗竭促進(jìn)芬太尼自我給藥并易化芬太尼誘發(fā)的VTADA→NAc活性
(A) 四個周期階段——動情間期 (D)、動情前期 (P)、動情期 (E)、動情后期 (M)——相對雌激素水平示意圖（左）以及包含白細(xì)胞（黃色箭頭）、有核上皮細(xì)胞（綠色箭頭）和角質(zhì)化上皮細(xì)胞（紅色箭頭）的代表性陰道細(xì)胞學(xué)涂片。
(B) SA第2-3周（2 μg/kg/次）各階段的平均芬太尼攝入量。
(C) 雌二醇水平低 (D+M) 或高 (P+E) 時的平均芬太尼攝入量。
(D) 卵巢切除術(shù) (OVX) 程序示意圖和芬太尼自我給藥第1周期間的平均芬太尼攝入量。
(E) 病毒靶向策略示意圖以及jGCaMP與TH共定位和光纖位置的代表性圖像（左；比例尺：500 μm）；雄性（藍(lán)綠色）、OVX雌性（金色）或假手術(shù)OVX (SHAM; 紫色) 的性腺完整雌性中芬太尼誘發(fā)的VTADA→NAc瞬變。
(F) 疼痛狀態(tài)下，SHAM或OVX處理的雌性及完整雄性中，芬太尼誘發(fā)的VTADA→NAc瞬變的峰值Z值。

雌二醇（E2）在雌性體內(nèi)濃度較高，并可調(diào)節(jié)多巴胺（DA）活性和獎賞相關(guān)行為。為確定E2是否抑制疼痛促進(jìn)的芬太尼使用和VTADA活性，在SA第三周向OVX雌性和完整雄性全身性給予E2（圖7）。研究發(fā)現(xiàn)雌二醇（E2）對芬太尼使用及其誘發(fā)VTA多巴胺神經(jīng)元活動的調(diào)節(jié)作用具有顯著的“情境依賴性”，即同時取決于性別和疼痛狀態(tài)。在疼痛背景下的雄性大鼠中，E2發(fā)揮了保護(hù)性作用，顯著抑制了芬太尼誘發(fā)的DA神經(jīng)元活動及藥物攝入量。然而，在OVX的雌性中，E2的效果截然相反：在無疼痛狀態(tài)下，它反而增強(qiáng)了多巴胺反應(yīng)和藥物攝入；而在疼痛存在時，E2則失去調(diào)節(jié)作用。這表明E2的神經(jīng)藥理學(xué)效應(yīng)并非固定不變，其方向（抑制或促進(jìn)）嚴(yán)重依賴于機(jī)體內(nèi)在的激素背景和外在的疼痛狀態(tài)，揭示了激素-環(huán)境互作在調(diào)控成癮易感性中的復(fù)雜性。

圖 7 雌二醇對芬太尼SA和VTADA活性的效應(yīng)取決于疼痛的存在
(A) 實(shí)驗(yàn)方法示意圖。OVX雌性和雄性在開始SA前接受CFA或SAL及靜脈導(dǎo)管。第3周會話前30分鐘，皮下注射雌二醇 (E2; 20 μg/kg) 或載體 (VEH; 芝麻油)。
(B 和 C) CFA雄性在E2或VEH處理后，SA第3周期間 (B) 與杠桿按壓（箭頭）和芬太尼輸注（灰色條）對齊的芬太尼誘發(fā)VTADA鈣瞬變活性 以及 (C) 峰值Z值。
(D 和 E) SAL雄性在 (D) E2或VEH處理后的VTADA鈣瞬變活性 以及 (E) 峰值Z值。
(F 和 G) CFA OVX雌性在 (F) E2或VEH處理后的VTADA活性 以及 (G) 峰值Z值。
(H–M) SAL OVX雌性在 (H) E2或VEH處理后的VTADA活性 以及 (I) 峰值Z值。芬太尼攝入量的變化：(J) CFA雄性在E2或VEH后，(K) CFA OVX雌性在E2或VEH后，(L) SAL雄性，(M) SAL OVX雌性。
(N 和 P) CFA和E2或VEH處理后雄性和OVX雌性的 (N) 平均芬太尼攝入量（2 μg/kg/次）、(O) SA第3周期間平均攝入量 和 (P) PR中斷點(diǎn)。
(Q–S) SAL和E2或VEH處理后雄性和OVX雌性的 (Q) 平均芬太尼攝入量（2 μg/kg/次）、(R) SA第3周期間平均攝入量 和 (S) PR中斷點(diǎn)。

研究人員進(jìn)一步探究了E2抑制疼痛背景下芬太尼使用的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其通過作用于VTA內(nèi)的雌激素受體β（ERβ）亞型發(fā)揮保護(hù)作用（圖8）。在性腺完整的CFA雄性大鼠中，無論是全身還是VTA局部給予E2，均能顯著抑制芬太尼誘發(fā)的VTA至NAc多巴胺通路活動。關(guān)鍵的是，這種抑制效應(yīng)可被VTA內(nèi)注射ERβ特異性拮抗劑（PHTPP）所逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)高強(qiáng)度的神經(jīng)反應(yīng)，而ERα拮抗劑（MPP）則無效，表明E2的保護(hù)作用特異性由ERβ介導(dǎo)。這種ERβ的調(diào)控具有嚴(yán)格的背景依賴性：它僅在性腺完整、存在內(nèi)源性或外源性較高水平E2的個體中起作用。在卵巢切除（OVX）的雌性中，E2失去了調(diào)節(jié)作用，ER拮抗劑也無效，說明完整的卵巢激素環(huán)境是ERβ功能的基礎(chǔ)。而在假手術(shù)（SHAM）的完整雌性中，ERβ拮抗則能像在雄性中一樣增強(qiáng)神經(jīng)反應(yīng)。這些結(jié)果揭示了疼痛通過激活VTA ERβ信號通路，性別特異性地增強(qiáng)多巴胺系統(tǒng)對阿片藥物的反應(yīng)性，從而促進(jìn)成癮行為，為開發(fā)靶向ERβ的性別特異性成癮干預(yù)策略提供了關(guān)鍵理論依據(jù)。

圖 8 雌二醇通過VTA雌激素受體β信號抑制芬太尼誘發(fā)的VTADA→NAc活性
(A) 實(shí)驗(yàn)程序示意圖。TH-Cre+雄性和雌性大鼠在VTA接受jGCaMP7c并植入雙側(cè)套管，同時在NAc植入單側(cè)光纖。雌性接受OVX或SHAM手術(shù)。大鼠在芬太尼SA前接受靜脈導(dǎo)管和CFA。在全身性注射E2s.c. (20 μg/kg) 或VEHs.c. （芝麻油；1 mL/kg）20分鐘后，大鼠接受VTA內(nèi)ER拮抗劑的微量注射�；蛘�，大鼠在VTA內(nèi)注射E2VTA (40 ng/μL) 或VEHVTA （10% EtOH生理鹽水）前5分鐘接受VTA內(nèi)ER拮抗劑注射。
(B 和 C) CFA雄性在 (B) 全身性E2s.c. 或VEHs.c. 后 以及 (C) E2s.c. 和MPPVTA 或PHTPPVTA 后的芬太尼誘發(fā)VTADA→NAc活性和峰值Z值。
(D 和 E) CFA雄性在 (D) E2VTA 或VEHVTA 后 以及 (E) E2VTA 前預(yù)處理MPPVTA 或PHTPPVTA 后的芬太尼誘發(fā)VTADA→NAc活性。
(F 和 G) CFA OVX雌性在 (F) 全身性E2s.c. 或VEHs.c. 后 以及 (G) E2s.c. 和MPPVTA 或PHTPPVTA 后的芬太尼誘發(fā)VTADA→NAc活性和峰值Z值。
(H 和 I) CFA OVX雌性在 (H) E2VTA 或VEHVTA 后 以及 (I) E2VTA 前預(yù)處理MPPVTA 或PHTPPVTA 后的芬太尼誘發(fā)VTADA→NAc活性。
(J–L) CFA SHAM雌性在 (J) MPPVTA 或PHTPPVTA 后的芬太尼誘發(fā)VTADA→NAc活性。VTA內(nèi)ER拮抗劑 (K) MPPVTA 或 (L) PHTPPVTA 處理后峰值Z值變化的比較。

研究結(jié)論
研究首次揭示慢性疼痛通過性別特異性機(jī)制驅(qū)動阿片成癮：在雄性中，疼痛依賴性地增強(qiáng)VTA多巴胺神經(jīng)元對芬太尼的反應(yīng)性，直接導(dǎo)致用藥量增加；而雌性在卵巢激素（主要通過VTA ERβ受體）保護(hù)下免受此效應(yīng)。

該發(fā)現(xiàn)不僅闡明了疼痛-成癮共病的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，更為開發(fā)性別特異性的精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛與防復(fù)吸策略提供了革命性靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：
Higginbotham JA, Abt JG, Teich RH, et al. Estradiol protects against pain-facilitated fentanyl use via suppression of opioid-evoked dopamine activity in males. Neuron. 2025 May 7;113(9):1413-1429.e5. doi: 10.1016/j.neuron.2025.02.013.

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