JAK/STAT信號通路核心分子、激活與負調控全解析
JAK-STAT 通路是一種進化上保守的跨膜信號轉導機制，由細胞因子刺激激活，使細胞外信號能夠穿過細胞膜傳遞到細胞核，從而引起 DNA 轉錄的變化。該通路調節(jié)多種細胞功能，包括增殖、遷移、分化和凋亡。干擾素（IFNs）、白細胞介素（ILs）和生長因子等超過50種細胞因子可在JAK-STAT信號傳導中發(fā)揮作用。1通路失調及相關基因突變與免疫激活和癌癥進展密切相關。
關鍵靶點
JAK-STAT通路涉及跨膜受體、受體相關的胞質酪氨酸激酶（即JAKs）以及信號轉導和轉錄激活因子（即STATs）。JAKs通過非共價相互作用與細胞因子受體的胞質結構域結合。細胞因子與其相應的受體結合并激活相關的JAKs。JAKs隨后對自身和受體進行磷酸化，從而募集STATs。磷酸化后，STATs蛋白二聚化并轉位至細胞核，作為轉錄因子調控免疫反應和其他重要的生物學過程。2
JAK家族
JAK家族（非受體酪氨酸激酶）包含四種蛋白：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每種激酶作為細胞因子信號傳導的細胞內銜接蛋白發(fā)揮作用。 JAK3主要在造血細胞中高表達，而其他成員則在多種組織中廣泛表達。1
JAK蛋白包含4個結構域。其氨基末端的FERM結構域和Src同源2 (SH2) 結構域參與JAK蛋白與其相關的細胞因子受體結合。其后是假激酶結構域，該結構域傳統(tǒng)上被視為一個自抑制結構域，可能在細胞因子受體/JAK復合物二聚化中起關鍵作用。催化結構域（酪氨酸激酶結構域）位于羧基末端，是所有催化活性的位點。2
干擾素、白細胞介素、生長因子等細胞因子及其受體是JAK的主要激活劑。受體-配體復合物激活受體結合的JAK，后者催化受體酪氨酸的磷酸化。JAK家族的四種已知成員各自與特定的細胞因子受體相互作用，并招募相應的STAT以發(fā)揮多種生物學功能。JAK1、JAK3和TYK2負責免疫系統(tǒng)發(fā)育和免疫調節(jié)，而JAK2主要參與造血。1
相關抗體
Jak1 (6G4) Rabbit mAb #3344
Phospho-Jak1 (Tyr1034/1035) Antibody #3331
Jak2 (D2E12) XP® Rabbit mAb #3230
Phospho-Jak2 (Tyr1007/1008) Antibody #3771
相關小包裝抗體組合
Jak Isoform Antibody Sampler Kit #9945
Phospho-Jak Family Antibody Sampler Kit #97999
JAK抑制劑
Ruxolitinib（abs810523）
Tofacitinib（abs812960）
Upadacitinib（abs813136）
STAT 家族
STAT 蛋白是 JAK 下游的信號分子。STAT 家族成員包括 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6。
STAT 蛋白是 JAK 下游的信號分子。STAT 家族成員包括 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6。
STAT蛋白由N端結構域、卷曲螺旋結構域、DNA結合結構域、連接結構域、SH2結構域和轉錄激活結構域組成。N端結構域和卷曲螺旋結構域促進STAT單體的二聚化，其DNA結合結構域使STAT能夠作為轉錄因子結合DNA1。SH2結構域在細胞因子刺激后招募STAT單體至磷酸化的細胞因子受體。2
受體酪氨酸被磷酸化后，胞漿 STAT 被募集至激活受體，STAT 酪氨酸被磷酸化，從而形成 STAT二聚體，二聚體隨后作為轉錄因子復合物的組成部分進入細胞核，促進特定靶基因的轉錄。STAT隨后在細胞核內去磷酸化并返回細胞質。1
相關抗體
Stat3 (124H6) Mouse mAb #9139
Phospho-Stat3 (Tyr705) (D3A7) XP® Rabbit mAb #9145
Stat1 (D1K9Y) Rabbit mAb #14994
Phospho-Stat1 (Tyr701) (58D6) Rabbit mAb #9167
相關小包裝抗體組合
Stat Antibody Sampler Kit #9939
Phospho-Stat Antibody Sampler Kit #9914
STAT抑制劑
Stattic（abs812053）
Fludarabine（abs817878）
通路的激活與負調控
經典激活途徑：
包括干擾素（IFNs）、白細胞介素（ILs）和生長因子在內的超過50種細胞因子，已被證明在JAK-STAT信號傳導中發(fā)揮作用。細胞因子與其相應受體結合，導致受體構象變化并招募相關JAK。JAK發(fā)生磷酸化，進而使受體酪氨酸磷酸化，形成STAT停泊位點。STAT被磷酸化后，從受體解離，并以同源或異源二聚體形式進入細胞核，結合特定DNA位點，調控細胞因子相關基因轉錄。1
圖：激活JAK-STAT信號通路的細胞因子2
相關細胞因子
IL-2 Protein, Human(UA040108)
IL-2 Protein, Mouse(UA040171)
IL-6 Protein, Human(UA040052)
IL-6 Protein, Mouse(UA040155)
通路的負調控
許多調節(jié)因子抑制JAK-STAT信號通路的激活。JAK-STAT調節(jié)因子主要有三種類型：細胞因子信號抑制因子(SOCS)、活化STAT蛋白抑制因子(PIAS)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)。
細胞因子信號抑制因子(SOCS)
SOCS 家族是JAK-STAT 通路的主要負向調控信號分子，包括 CIS、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6 和 SOCS7。SOCS 可被細胞因子（如 IL-2、IL-3、IFN-γ）誘導產生�；罨� STAT 進入細胞核后會增強 SOCS 的轉錄，而 SOCS 的轉錄通過阻斷 STAT與受體的結合、通過N端激酶抑制結構使 JAK 失活或結合并泛素化JAK或STAT進行蛋白酶體降解，對 JAK-STAT信號轉導產生負調控作用。活化的STAT 對 SOCS 轉錄的正向影響會驅動一個負反饋回路。
相關抗體
SOCS1 (E4K7Q) Rabbit mAb #68631
SOCS2 Antibody #2779
SOCS3 (D6E1T) Rabbit mAb #52113
相關小包裝抗體組合
Jak/Stat Pathway Inhibitors Antibody Sampler Kit #8343
活化STAT蛋白抑制因子(PIAS)
PIAS家族PIAS家族包括 PIAS1、PIAS3、PIASx 和 PIASy，主要與STAT二聚體相互作用，抑制STAT與DNA結合，從而阻斷JAK-STAT信號轉導。
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)
作為磷酸酶，蛋白酪氨酸磷酸酶可以與受體相互作用，使 JAK 去磷酸化。蛋白酪氨酸磷酸酶也可以直接使STAT二聚體去磷酸化，從而抑制JAK-STAT信號傳導
引用文獻：
1.Xue C, Yao Q, Gu X, Shi Q, Yuan X, Chu Q, Bao Z, Lu J, Li L. Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023 May 19;8(1):204. doi: 10.1038/s41392-023-01468-7. PMID: 37208335; PMCID: PMC10196327.
1.Xue C, Yao Q, Gu X, Shi Q, Yuan X, Chu Q, Bao Z, Lu J, Li L. Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023 May 19;8(1):204. doi: 10.1038/s41392-023-01468-7. PMID: 37208335; PMCID: PMC10196327.
2.Samra S, Bergerson JRE, Freeman AF, Turvey SE. JAK-STAT signaling pathway, immunodeficiency, inflammation, immune dysregulation, and inborn errors of immunity. J Allergy Clin Immunol. 2025 Feb;155(2):357-367. doi: 10.1016/j.jaci.2024.09.020. Epub 2024 Oct 4. PMID: 39369964.
