生物制藥4.0：如何識(shí)別關(guān)鍵工藝參數(shù) (CPPs) 與關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQAs)

 摘要： 隨著生物制藥的迅猛發(fā)展，尤其是單克隆抗體、重組蛋白等復(fù)雜治療性蛋白藥物的涌現(xiàn)，傳統(tǒng)的基于終端產(chǎn)品檢驗(yàn)的質(zhì)量控制模式已難以滿(mǎn)足其復(fù)雜的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量要求�，F(xiàn)代生物制藥質(zhì)量體系的核心是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design, QbD） 理念。本文旨在系統(tǒng)闡述在QbD框架下，如何科學(xué)地識(shí)別生物制藥產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes, CQAs） 與生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameters, CPPs），并建立有效的監(jiān)控策略，以確保最終產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量一致性。

CQAs與CPPs的定義
關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）定義
關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）是藥物的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，其必須在一個(gè)適當(dāng)?shù)南薅�、范圍或分布�?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量(ICH Q8 R2)。通俗理解：CQAs是直接關(guān)系到藥物安全性和有效性的“質(zhì)量紅線”。
關(guān)鍵質(zhì)量屬性 ( CQAs) 的與目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況 (QTPP) 緊密相關(guān)。QTPP是產(chǎn)品安全性和有效性至關(guān)重要的特性。質(zhì)量目標(biāo)是工藝開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)，指導(dǎo)制造工藝的工藝步驟、材料屬性、設(shè)備設(shè)計(jì)和操作控制的選擇。 關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPPs）定義

工藝參數(shù)（PP, Process Parameter）是指生產(chǎn)過(guò)程中可以被控制的輸入變量或條件。例如：反應(yīng)溫度、pH值、流速、攪拌速度、培養(yǎng)時(shí)間等。在這些工藝參數(shù)中，那些變異性會(huì)對(duì)CQA產(chǎn)生顯著影響的被稱(chēng)為關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameters, CPPs），因此需要被密切監(jiān)控和控制，以確保工藝能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。

核心要點(diǎn)：并非所有工藝參數(shù)都是關(guān)鍵的。只有通過(guò)科學(xué)研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估證實(shí)其對(duì)CQA有重大影響的參數(shù)，才被定義為CPP。

CQAs的識(shí)別過(guò)程

關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）并非孤立的檢驗(yàn)指標(biāo)，而是一個(gè)貫穿于產(chǎn)品生命周期的、基于團(tuán)隊(duì)合作的迭代過(guò)程。工藝開(kāi)發(fā)的所有活動(dòng)都圍繞著“如何設(shè)計(jì)并控制一個(gè)穩(wěn)健的工藝，以持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合所有CQAs要求的產(chǎn)品”這一核心目標(biāo)展開(kāi)。

1、定義目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）

團(tuán)隊(duì)首先共同商定QTPP，明確“要做一個(gè)什么樣的藥？”

2、初步識(shí)別潛在的CQAs

基于QTPP、分子機(jī)理、類(lèi)似產(chǎn)品的知識(shí)和早期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，列出所有可能影響QTPP的質(zhì)量屬性。

3、進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并確定初步CQAs清單

3.1 對(duì)第2步列出的所有潛在質(zhì)量屬性進(jìn)行正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（如FMEA）。

3.2 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果（主要是嚴(yán)重性），篩選出初步的CQAs清單。此清單是動(dòng)態(tài)的，會(huì)隨著知識(shí)的增加而修訂。

4、通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究確認(rèn)和優(yōu)化

4.1 通過(guò)強(qiáng)制降解研究和結(jié)構(gòu)-功能研究，為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供科學(xué)數(shù)據(jù)支持，驗(yàn)證初步識(shí)別的CQAs是否確實(shí)關(guān)鍵。

4.2 這些研究數(shù)據(jù)可能會(huì)調(diào)整之前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可能會(huì)將某些屬性從CQA清單中移除（如發(fā)現(xiàn)某個(gè)屬性雖然容易變化，但對(duì)活性毫無(wú)影響），也可能增加新的CQA。

5、最終確定并在整個(gè)生命周期中維護(hù)

5.1 臨床階段：隨著工藝放大和變更，以及人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的獲得，對(duì)CQAs的理解會(huì)更加深入。例如，臨床免疫原性數(shù)據(jù)可能會(huì)確認(rèn)或推翻某個(gè)質(zhì)量屬性（如特定糖基化形式）的關(guān)鍵性。

5.2 商業(yè)化階段：CQAs清單最終被確定，并寫(xiě)入藥品的注冊(cè)檔案。

5.3 生命周期管理：即使產(chǎn)品上市后，隨著新技術(shù)的出現(xiàn)或新的安全數(shù)據(jù)，CQAs清單也可能需要重新評(píng)估和更新。

CPPs的識(shí)別過(guò)程

CPPs的識(shí)別是一個(gè)迭代的、多步驟的過(guò)程，貫穿于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的整個(gè)生命周期。其典型流程如下：

1、定義CQA

基于目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）和臨床需求，由跨職能團(tuán)隊(duì)（包括研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、注冊(cè)等）確定哪些質(zhì)量屬性是“關(guān)鍵”的（即CQA）。

2、工藝?yán)斫馀c參數(shù)列出

2.1 繪制詳細(xì)的工藝流程圖。

2.2 列出所有可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的可控工藝參數(shù)（PP）和輸入物料屬性。

3、初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（篩選）

3.1 使用FMEA或因果矩陣等工具，進(jìn)行初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

3.2 基于先驗(yàn)知識(shí)和理論，篩選出那些可能對(duì)CQA有高影響的參數(shù)，即“潛在CPP”。其他參數(shù)被歸類(lèi)為非關(guān)鍵工藝參數(shù)。

4、實(shí)驗(yàn)研究（確認(rèn)）

4.1 對(duì)初步篩選出的“潛在CPP”進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究（通常使用DoE），以確認(rèn)它們是否真的對(duì)CQA有顯著且直接的影響。

4.2 通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，將“潛在CPP”分為兩類(lèi)：

• 確認(rèn)的CPP：實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其變異對(duì)CQA有顯著影響。

• 非關(guān)鍵PP：實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其在一定范圍內(nèi)的變異對(duì)CQA沒(méi)有顯著影響，可以降級(jí)。

5、建立控制策略

5.1 設(shè)定操作范圍：基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)確定參數(shù)的最佳設(shè)定點(diǎn)和可接受的操作范圍。

5.2 設(shè)定可接受范圍：已驗(yàn)證的可接受范圍，在此范圍內(nèi)操作能持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。

5.3 監(jiān)控計(jì)劃：明確如何在線或離線監(jiān)控這些CPP，確保其始終處于受控狀態(tài)。

6、持續(xù)驗(yàn)證和更新

6.1 在工藝性能確認(rèn)（PPQ）和商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中，持續(xù)監(jiān)控CPPs和CQAs。

6.2 根據(jù)生產(chǎn)過(guò)程中積累的新數(shù)據(jù)，重新評(píng)估CPPs清單。必要時(shí)，可能會(huì)更新CPP。

PAT實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)CPPs&CQAs

在線分析技術(shù)（PAT）通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs），為理解其與關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的動(dòng)態(tài)關(guān)系提供直接、連續(xù)的數(shù)據(jù)支持。集成AI算法能夠?qū)崟r(shí)處理和分析這些龐大的數(shù)據(jù)集，從中挖掘出CPPs與CQAs之間復(fù)雜的非線性關(guān)系。不僅能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)CPPs，更能利用AI模型動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)CQAs的變化趨勢(shì)，并主動(dòng)優(yōu)化和調(diào)整工藝參數(shù)，從而實(shí)現(xiàn)從傳統(tǒng)的離線質(zhì)量控制向智能、主動(dòng)、基于風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)時(shí)質(zhì)量保證（QA）轉(zhuǎn)變，最終顯著提高生產(chǎn)效率、可靠性、確保產(chǎn)品一致性和降低合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。

Akwa® PAT在線過(guò)程分析系統(tǒng)

Akwa® PAT是由浚真生命科學(xué)自主研發(fā)的用于關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）和關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（CQAs）持續(xù)監(jiān)測(cè)和優(yōu)化的在線過(guò)程分析系統(tǒng)。包括Akwa®Cyte在線細(xì)胞傳感器 、Akwa®Raman在線拉曼分析儀和Akwa®UV在線純化和分離過(guò)程分析系統(tǒng)，助力生物藥企通過(guò)先進(jìn)的PAT技術(shù)確保產(chǎn)品質(zhì)量及一致性，從而減少浪費(fèi)、降本增效、實(shí)現(xiàn)高效工藝和技術(shù)轉(zhuǎn)移。

通過(guò)整合先進(jìn)技術(shù)、優(yōu)化方法策略和構(gòu)建創(chuàng)新生態(tài)，行業(yè)將實(shí)現(xiàn)從經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)到數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)、從靜態(tài)控制到動(dòng)態(tài)優(yōu)化的轉(zhuǎn)變。這不僅將提升藥品質(zhì)量和生產(chǎn)效率，更重要的是將為患者提供更加安全、有效和可及的生物藥物。