海馬體時間細胞序列僅存前5秒且30秒記憶依賴其他腦區(qū)機制的研究

海馬體“時間細胞” 通過序列放電支撐工作記憶的短暫維持，且這類細胞的活動常與 theta 振蕩（4-12Hz 腦電節(jié)律）同步。然而，theta 振蕩是否能延長時間細胞的持續(xù)時間，從而支撐超過 5 秒的長時工作記憶？ 這項研究通過精準調(diào)控大鼠在延遲期的行為狀態(tài)（跑動維持theta 振蕩 vs 休息降低 theta 振蕩），發(fā)現(xiàn)了顛覆性結(jié)論：無論theta 是否持續(xù)，時間細胞僅在延遲期的前 3-5 秒活躍，隨后出現(xiàn)另一群與記憶無關(guān)的組成性活躍細胞。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了“海馬體序列活動是長時工作記憶核心機制” 的傳統(tǒng)認知，提示超過 5 秒的記憶維持需依賴海馬體以外的神經(jīng)環(huán)路。

圖1 延遲期間在跑步機上休息或跑步?jīng)Q定了 θ 振蕩的幅度和持久性

2、與跑步機條件和延遲長度無關(guān)，延遲區(qū)被CA1細胞過度代表
研究方法：在已驗證跑動與否導致theta 持續(xù)時間顯著差異的基礎(chǔ)上，進一步記錄 5 只大鼠 18 個記錄時段內(nèi)完成延遲交替任務(wù)時的 377 個 CA1 區(qū)推定錐體神經(jīng)元活動，僅納入全程記錄穩(wěn)定的細胞；分析不同跑步機狀態(tài)（開 / 關(guān)）和延遲時長（10s/30s）下，延遲區(qū)與迷宮其他區(qū)域的活躍細胞比例、延遲區(qū)大小及停留時間對細胞活性的影響，并探究延遲活躍細胞的空間選擇性放電特征。

研究結(jié)果：
1、活躍細胞比例：迷宮非延遲區(qū)活躍細胞比例約為延遲區(qū)的1.5 倍，但按區(qū)域大小計算，延遲區(qū)活躍細胞相對比例更高，顯著高于迷宮其他區(qū)域，即延遲區(qū)細胞活性被過度代表。
2、影響因素：延遲區(qū)活躍細胞比例不受延遲時長和跑步機狀態(tài)（theta 振蕩）影響。
3、細胞特征：多數(shù)延遲活躍細胞在迷宮其他區(qū)域有位置場，其放電峰值時間分布于整個延遲區(qū)間。
 

圖2 延遲期間在跑步機上休息或跑步?jīng)]有改變延遲活性細胞的比例或其活動分布

3、延遲激活細胞在跑步機開啟和關(guān)閉之間存在差異，而不是在延遲持續(xù)時間之間存在差異
研究方法：
1、分析不同條件下延遲活躍細胞群的重疊情況，通過示例細胞和所有細胞數(shù)據(jù)對比細胞身份一致性。
2、識別時間細胞：計算細胞在延遲期150 毫秒時間窗口的放電率，分析 trial 間相關(guān)性，并與打亂時間窗口的分布進行比較。
3、將時間細胞分類：根據(jù)峰值后放電率是否維持在峰值的20% 以上，分為時間限制型（低于 20%）和持續(xù)活躍型（不低于 20%）。

研究結(jié)果：
1、細胞群重疊與放電率：10 秒和 30 秒延遲條件下，延遲活躍細胞身份重疊率高，而跑步機開關(guān)狀態(tài)間重疊較低；放電率在不同延遲條件間更相似，在跑步機狀態(tài)間差異顯著。
2、時間細胞活動模式：時間細胞峰值時間分布于整個延遲期，但前5 秒窄時間場細胞在 10 秒和 30 秒延遲中放電模式高度相關(guān)，5 秒后模式變化顯著（相關(guān)性為負）。30 秒延遲中，5-10 秒活躍的細胞在后續(xù)時間持續(xù)放電。
3、細胞分類結(jié)果：存在兩種活動模式—— 前幾秒的時間限制型細胞（峰值后放電率 < 20% 峰值），及幾秒后出現(xiàn)的持續(xù)活躍型細胞（峰值后放電率≥20% 峰值）。
 

圖3-1 延遲激活細胞的放電模式在運行狀態(tài)中發(fā)生了更大程度的變化，而不是隨延遲長度而變化。
 

圖3-2 在延遲時間間隔內(nèi)可識別出兩種類型的發(fā)射模式

4、時間限制型細胞：峰值集中于延遲初期且不受 theta 振蕩延長
研究方法：
1、統(tǒng)計不同延遲時長（10s、30s）和跑步機狀態(tài)（on、off）下時間限制型細胞的比例及峰值時間分布。
2、增設(shè)兩個額外實驗組（僅跑步機on 訓練、僅跑步機 off 訓練），驗證結(jié)果是否源于交替訓練模式。
3、對比不同訓練時長（廣泛訓練vs 有限訓練）的大鼠，通過 Neuropixels 探針記錄 CA1 細胞，分析時間細胞比例。
4、分析theta 振蕩持續(xù)時間對時間細胞特性的影響，包括時間場穩(wěn)定性、峰值時間分布，且僅納入 theta 持續(xù)至少 80% 延遲期的試次進行驗證。

研究結(jié)果：
1、時間限制型細胞比例在各條件下相近，且多數(shù)（82.8%-100%）在延遲前 5s 達峰值。
2、額外實驗組顯示：僅跑步機 on 訓練的時間限制型細胞比例低于交替訓練組，僅跑步機 off 訓練與交替訓練組無差異；但所有訓練組的時間限制型細胞峰值均集中在前 5s，且 10s 與 30s 延遲的峰值時間高度一致。
3、不同分析方法與訓練時長下：打亂法檢測到更低比例時間細胞，但峰值仍集中在前幾秒；有限訓練大鼠的時間細胞比例更高，且 90.9%-100% 的時間限制型細胞峰值在前幾秒。
4、theta 振蕩的影響：盡管跑步機狀態(tài)導致 theta 振蕩持續(xù)時間差異顯著，但時間場穩(wěn)定性、峰值時間分布無差異；即使僅分析 theta 持續(xù) 80% 以上延遲期的試次，時間限制型細胞峰值仍集中在前幾秒，說明 theta 振蕩既未延長其活躍期，也未增強其穩(wěn)定性。
 

圖4 限時單元主要對初始延遲期進行編碼 

5、持續(xù)活躍的細胞
研究方法：分析持續(xù)活躍細胞在不同條件下的比例差異，包括跑步機開啟/ 關(guān)閉狀態(tài)及 10 秒 / 30 秒延遲時長；量化持續(xù)活躍細胞在 10 秒和 30 秒延遲結(jié)束時的放電率相關(guān)性；觀察其起始時間、時間選擇性及相位進動情況。

研究結(jié)果：
1、比例差異：持續(xù)活躍細胞的比例在跑步機開啟與關(guān)閉狀態(tài)間無顯著差異。
2、放電率相關(guān)性：10 秒和 30 秒延遲結(jié)束時，持續(xù)活躍細胞的放電率高度相關(guān)。
3、活動特征：此類細胞通常在約 5 秒后啟動，啟動后在剩余延遲期持續(xù)活躍，且無進一步時間選擇性；其具有相位進動的比例顯著低于時間限制型細胞。
 

圖5 持續(xù)活躍的細胞在延遲期結(jié)束前保持活躍

6、在延遲間隔期間，單細胞和細胞組合均未顯示軌跡依賴性編碼
研究方法：為探究海馬體是否在延遲期編碼軌跡信息，以及該編碼是否依賴跑步引發(fā)的theta 振蕩，實驗通過以下方式開展：
1、對比大鼠延遲期即將左轉(zhuǎn)或右轉(zhuǎn)時，海馬CA1 細胞的放電率，與打亂轉(zhuǎn)向方向的分布對比，判斷轉(zhuǎn)向選擇性編碼是否顯著（高于隨機分布 95% 分位）。
2、分析T 區(qū)（路徑已分叉區(qū)域）細胞的轉(zhuǎn)向選擇性，驗證分析方法的敏感性。
3、納入延遲區(qū)初始路徑段（頭部未固定于屏障前），檢測是否存在轉(zhuǎn)向選擇性細胞。
4、檢驗延遲期群體事件（伴隨尖波漣漪）中的再激活是否具有轉(zhuǎn)向選擇性，并分析僅跑步機開啟/ 關(guān)閉訓練組的集合編碼情況。
5、分析大鼠退出延遲區(qū)后，中心臂路徑分叉前后的細胞及細胞集合的轉(zhuǎn)向選擇性。

研究結(jié)果：
1、延遲區(qū)（頭部固定時）無顯著轉(zhuǎn)向選擇性細胞，各條件下比例僅 4.7%-5.7%（與隨機水平相當）。
2、T 區(qū)細胞轉(zhuǎn)向選擇性顯著，50%-60% 的細胞對左右臂有選擇性，驗證了分析方法的敏感性。3、延遲區(qū)初始路徑段（頭部未固定）中，10 秒延遲條件下存在顯著轉(zhuǎn)向選擇性細胞，30 秒延遲條件不顯著。
4、群體事件再激活無轉(zhuǎn)向選擇性；僅跑步機開啟訓練組在 10 秒延遲期的細胞集合有轉(zhuǎn)向信息，30 秒延遲期無。
5、退出延遲區(qū)后，路徑分叉前的中心臂無顯著轉(zhuǎn)向選擇性細胞，分叉后（50-1500px 處）有 15.0% 的細胞有選擇性；集合編碼僅在跑步機關(guān)閉的延遲條件下存在。

圖6 海馬時間細胞和細胞組合的活動編碼左轉(zhuǎn)彎和右轉(zhuǎn)彎試驗后，退出延遲區(qū)，但不是在延遲期間。

研究結(jié)論：
該研究探討了海馬體在空間工作記憶任務(wù)中延遲期間的神經(jīng)機制。結(jié)果顯示，無論延遲時長（10 秒或 30 秒）及 theta 振蕩狀態(tài)（跑步維持或休息減弱）如何，順序活動模式主要出現(xiàn)在延遲前 5 秒，隨后被持續(xù)活躍的細胞群取代，且 theta 振蕩未延長時間細胞的持續(xù)時間。

時間細胞比例受訓練歷史影響，但均不提供轉(zhuǎn)向方向信息；休息時海馬群體事件（如SWRs）更常見，卻也無法編碼轉(zhuǎn)向信息。延遲后莖部的細胞集合重新激活可預測轉(zhuǎn)向方向，但僅出現(xiàn)于延遲期未跑步的條件下，并非普遍機制。

研究表明，海馬體序列活動短暫，并非維持工作記憶的普遍機制。其對工作記憶的貢獻可能源于延遲前的信息傳遞及延遲后的記憶相關(guān)模式重激活，且該過程依賴延遲期振蕩動力學。這修正了“海馬體序列活動是長時工作記憶核心機制” 的觀點，提示長時工作記憶需依賴其他腦區(qū)協(xié)同機制。

參考文獻：
Yuan, Li et al. “Time cell sequences during delay intervals are not dependent on brain state and do not support hippocampus-dependent working memory.” Nature communications vol. 16,1 7470. 12 Aug. 2025, doi:10.1038/s41467-025-62498-z IF: 15.7 Q1

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