肺血管內(nèi)皮EVs如何抑制Treg？研究揭示Med1-IL21信號軸關(guān)鍵作用

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是重癥監(jiān)護(hù)室中常見的危重疾病，死亡率高達(dá)40%。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）在肺部的減少導(dǎo)致炎癥失控和恢復(fù)延遲，但背后的機(jī)制尚不明確。

2026年2月，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科邱海波教授團(tuán)隊在細(xì)胞外囊泡領(lǐng)域頂級期刊《Journal of Extracellular Vesicles》（IF=14.5）上發(fā)表了題為“Endothelium‐Treg Communication Through Extracellular Vesicle Transfer Exacerbates Acute Respiratory Distress Syndrome”的研究論文。該研究首次揭示肺血管內(nèi)皮細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡通過轉(zhuǎn)錄中介因子Med1-IL21信號軸抑制Treg功能，從而加劇ARDS進(jìn)展的分子機(jī)制，為ARDS治療提供了新靶點。

研究背景

ARDS以彌漫性肺部炎癥為特征，患者支氣管肺泡灌洗液（BALF）中Tregs數(shù)量減少，與生存期縮短和恢復(fù)延遲相關(guān)。 作為細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵介質(zhì)，在肺部微環(huán)境中對免疫系統(tǒng)具有重要影響，但其對Tregs的直接作用尚不清楚。

研究內(nèi)容與發(fā)現(xiàn)

精準(zhǔn)溯源：肺血管內(nèi)皮來源EVs與Tregs負(fù)相關(guān)

研究團(tuán)隊采用鄰近條形碼分析（PBA）對LPS誘導(dǎo)的ALI小鼠BALF中的單個EV進(jìn)行 profiling，發(fā)現(xiàn)CD31+肺血管內(nèi)皮細(xì)胞來源EVs在ALI小鼠中顯著增加，并與BALF和支氣管淋巴結(jié)中Tregs比例呈顯著負(fù)相關(guān)。
 

LPS-EC-EVs特異性抑制Treg分化

活化的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞來源EVs（LPS-EC-EVs）在體內(nèi)外均顯著抑制Treg分化，且不影響其他T輔助細(xì)胞亞型。通過譜系示蹤實驗證實，LPS-EC-EVs可導(dǎo)致Tregs失穩(wěn)，降低Foxp3表達(dá)。
 

LPS-EC-EVs誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生大量IL-21

轉(zhuǎn)錄組分析顯示，LPS-EC-EVs處理的Tregs中IL-21表達(dá)上調(diào)超1000倍。IL-21通過激活STAT3磷酸化，抑制Foxp3轉(zhuǎn)錄。免疫熒光染色和免疫印跡證實STAT3顯著磷酸化并轉(zhuǎn)位至核內(nèi)。
 

阻斷IL-21信號逆轉(zhuǎn)EVs誘導(dǎo)的Treg抑制

使用IL-21中和抗體、IL-21R中和抗體及STAT3特異性抑制劑Static均可劑量依賴性地恢復(fù)Tregs比例。IL-21敲除小鼠來源的Tregs對LPS-EC-EVs的抑制作用顯著減弱。
 

Med1是LPS-EC-EVs中激活I(lǐng)L-21的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子

通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子數(shù)據(jù)庫篩選，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄中介因子Med1特異性富集于LPS-EC-EVs中。ChIP-qPCR和雙熒光素酶報告實驗證實，Med1可直接結(jié)合IL-21啟動子區(qū)域，激活其轉(zhuǎn)錄。
 

靶向Med1緩解ALI

Med1敲低的LPS-EC-EVs對Tregs的抑制作用顯著減弱。體內(nèi)特異性敲低肺血管內(nèi)皮細(xì)胞Med1表達(dá)，可提高ALI小鼠生存率，增加Tregs比例，減輕肺損傷和中性粒細(xì)胞浸潤。
 

ARDS患者BALF中Med1顯著升高

臨床樣本分析顯示，ARDS患者BALF中CD31+ EVs比例和Med1表達(dá)顯著高于對照組，且Med1表達(dá)與BALF中IL-21濃度呈正相關(guān)。

 

研究意義

該研究首次描繪了ARDS病理中“肺血管內(nèi)皮-Treg”的跨細(xì)胞通訊圖景——活化的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞通過釋放攜帶Med1的EV，遠(yuǎn)程重編程Treg的基因表達(dá)，誘導(dǎo)其產(chǎn)生IL-21并自我毀滅。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了ARDS中Treg耗竭的謎題，更為臨床提供了靶向Med1+ EV或IL-21信號治療ARDS的新策略。

文章信息

發(fā)表期刊：Journal of Extracellular Vesicles

影響因子：14.5（Journal of Extracellular Vesicles期刊網(wǎng)站官方數(shù)據(jù)，截止至2026年3月）

第一作者：劉旭、黃蔚、張曦文

通訊作者：謝劍鋒、鄭明珠、巢杰、邱海波

DOI：10.1002/jev2.70235

本文由光儀生物解讀，我們很榮幸能為該項研究提供凝膠成像系統(tǒng)，助力科學(xué)發(fā)現(xiàn)。