BAY-3827作為靶向AMPK抑制劑在調(diào)節(jié)細胞能量代謝與增殖中的應(yīng)用

BAY-3827（AbMole，M31105）是一種新型強效AMP活化蛋白激酶（AMPK）抑制劑，同時對核糖體S6激酶（RSK）家族成員具有附加抑制活性。 BAY-3827對AMPK的選擇性高于其他激酶，在 0.1 μM 濃度下可抑制超過90% 的AMPK活性，同時對 RSK1/2、PHK、Aurora B 等少數(shù)激酶有中度抑制（~60%-85%抑制率），對ULK1、CaMKK2 等無明顯抑制作用。BAY-3827（AbMole，M31105）通過抑制AMPK活性，調(diào)控細胞能量代謝（如脂生成、糖攝�。�、基因表達等過程，在雄激素依賴性前列腺癌、骨髓瘤等腫瘤模型中展現(xiàn)出抗增殖效應(yīng)。BAY-3827（AbMole，M31105）能通過誘導(dǎo)AMPK構(gòu)象重排使AMPK維持在失活狀態(tài)，具體機制如下：BAY-3827能結(jié)合于 AMPKα2 激酶結(jié)構(gòu)域（α2KD）的 ATP 結(jié)合口袋，導(dǎo)致AMPK無法結(jié)合底物并完成磷酸轉(zhuǎn)移。

在體外Cell-free實驗中，針對 α1β1γ1、α2β1γ1、α2β2γ1 三種 AMPK 復(fù)合體，低ATP（20 μM）條件下BAY-3827 的 IC₅₀ 為 1.8-4.1 nM；高 ATP（200 μM）條件下，IC₅₀為 31.2-57.1 nM，對三種復(fù)合體的抑制效能相近。而在細胞實驗中，BAY-3827 劑量依賴性降低 AMPK下游分子ACC1（Ser⁷⁹）磷酸化，單獨處理時 IC₅₀ 為 0.93 μM，與MK-8722（一種AMPK變構(gòu)激活劑）一起處理時 IC₅₀ 升至 6.36 μM[1]；BAY-3827（AbMole，M31105）能夠抑制雄激素依賴性前列腺癌，并在相對較低的濃度下（1 μM）抑制細胞的增殖[2]。BAY-3827（5 μM）還能夠增加急性白血病細胞對BH3擬態(tài)誘導(dǎo)的細胞死亡的敏感性[3]。BAY-3827能調(diào)節(jié)機體細胞和組織的代謝。BAY-3827（AbMole，M31105）在小鼠原代脂肪細胞中以0.1-5 μM 的濃度作用細胞，不影響基礎(chǔ)胰島素刺激的 Akt、TBC1D4 磷酸化及葡萄糖攝取，但劑量依賴性降低Raptor磷酸化，這與AMPK抑制直接相關(guān)。在組織和動物相關(guān)實驗中，0.1-5 μM的BAY-3827劑量依賴性抑制 MK-8722刺激的葡萄糖攝取，且濃度為5 μM時幾乎完全抑制[1]。
 
參考文獻及鳴謝
[1] Fraguas Bringas, C.; Ahangar, M. S.; Cuenco, J.; et al. Mechanism and cellular actions of the potent AMPK inhibitor BAY-3827. Science advances 2025, 11 (34), eadx2434.
[2] Lemos, C.; Schulze, V. K.; Baumgart, S. J.; et al. The Potent and Selective AMPK Inhibitor BAY-3827 Shows Strong Efficacy in Androgen-Dependent Prostate Cancer Models. 2020.
[3] Jia, J.; Ji, W.; Saliba, A. N.; et al. AMPK inhibition sensitizes acute leukemia cells to BH3 mimetic-induced cell death. Cell Death & Differentiation 2024, 31 (4), 405-416.
 
細胞實驗參考
細胞系：Jurkat cells or U937 cells
方法：Jurkat cells or U937 cells were treated with navitoclax (250 nM) or S63845 (125 nM) with or without BAY-3827 (5 μM) for 24 h, whole cell lysates were subjected to western blotting with the indicated antibodies.
濃度：5 μM
處理時間：24 h
參考文獻：Cell Death Differ. 2024 Apr;31(4):405-416.
* 上述方法來自公開文獻，僅供相同目的實驗參考。如實驗?zāi)康�、材料、方法不同，請參考其他文獻。

動物實驗參考
動物模型：NOD-SCID mice
配制：DMSO and saline
劑量：10 mg/kg
給藥處理：Oral gavage
參考文獻：Eur J Pharmacol. 2015 Aug 5;760:88-95.